'זריקות הפלא' להרזיה: לצד הפופולריות הגוברת, רשימת תופעות הלוואי מתארכת

בתחילת נובמבר השנה דיווח ה-BBC על מותה של סוזן מקגואן, אחות בת 58 מסקוטלנד, לאחר שנטלה שתי זריקות במינון נמוך של תרופת ההרזיה מונג'ארו. על פי הכתבה ב-BBC, "תעודת הפטירה של מקגואן מפרטת אי ספיקה של איברים מרובים, הלם ספטי ודלקת לבלב כגורם המוות המידי, אך 'השימוש בטירזפטיד (מונג'ארו) שנקבע' מתועד אף הוא כגורם תורם".

מקגואן, שעבדה כאחות במשך יותר מ-30 שנה, נאבקה במשך שנים במשקלה. לאחר שמונג'ארו אושרה בבריטניה, היא פנתה לייעוץ רפואי ורכשה מרשם מבית מרקחת מקוון. היא נטלה שתי מנות של התרופה במשך כשבועיים, אך מספר ימים לאחר המנה השנייה, היא החלה לסבול מכאבי בטן עזים ואושפזה בבית החולים שבו עבדה. למשפחתה נמסר שהכליות שלה אינן מתפקדות. כמה ימים לאחר מכן היא נכנסה לתרדמת, ואז למצב של אי ספיקת איברים. היא נפטרה ב-4 בספטמבר.

דובר אלי לילי, היצרנית של מונג'ארו אמר ל-BBC שבטיחות החולה היא בראש סדר העדיפויות של החברה. "אנו מחויבים לנטר, להעריך ולדווח באופן מתמיד על מידע בטיחותי עבור כל התרופות של לילי", הוא מסר. "מונג'ארו אושרה על סמך הערכה מקיפה של היתרונות והסיכונים של התרופה, ואנו מספקים מידע על היתרונות והסיכונים של כל התרופות שלנו לרגולטורים ברחבי העולם כדי להבטיח שהמידע העדכני ביותר זמין עבור הרושמים".

מונג'ארו שייכת לקבוצה רחבה של תרופות המכונות "מחקות אינקרטין" (Incretin Mimetics), שעליה נמנות גם אוזמפיק וויגובי של חברת נובו נורדיסק, הקבוצה שהפכה לבלוקבאסטר החדש של תחום ההרזיה ותוארה כ"תרופת פלא". החומר הפעיל באוזמפיק ובוויגובי הוא סמגלוטיד, אנלוג סינתטי של GLP-1, הורמון אינקרטיני המופרש מהמעי בתגובה למזון. סמגלוטיד מפעיל את קולטני GLP-1, מגביר את הפרשת האינסולין באופן התלוי ברמות הגלוקוז ומפחית את הפרשת הגלוקגון. נוסף על כך, הוא מאט את התרוקנות הקיבה ומשפיע על אזורים במוח המעורבים בוויסות התיאבון וצריכת המזון. מונג'ארו, לעומת זאת, מכילה טירזפטייד, מולקולה המפעילה הן את קולטן GLP-1 והן את קולטן GIP. גם היא מגבירה את הפרשת האינסולין באופן התלוי ברמות הגלוקוז, מפחיתה את הפרשת הגלוקגון, מאטה את התרוקנות הקיבה ומשפיעה על מנגנונים הקשורים לתיאבון ולצריכת מזון.

אוזמפיק, שניתנת בזריקה תת עורית אחת ליום, קיבלה אור ירוק מה-FDA בדצמבר 2017 לטיפול בסוכרת מסוג 2 במבוגרים. אבל כשהתגלה שלצד ההורדה ברמות הסוכר אצל החולים, התרופה גם מובילה להפחתת משקל משמעותית, היא אושרה ביוני 2021 גם להתוויה של "טיפול כרוני בניהול משקל" במבוגרים. במקביל אליה אושרה לאותה התוויה גם הוויגובי, שמכילה מינון גבוה כמעט פי שתיים וחצי של הסמגלוטיד (2.4 מ"ג לעומת 1 מ"ג) וניתנת בזריקה אחת לשבוע. בנובמבר 2023 אישר ה-FDA גם את התרופה מונג'ארו.

תוך זמן קצר הפכה קבוצת ה-GLP-1, בעזרת קמפיין יחסי ציבור ולובינג עטור כוכבים ומשפיעני רשת, למטאור החדש של עולם הפארמה, והמניות שלהן החלו לזנק במקביל לעלייה האקספוננציאלית במרשמים על פי מאמר ב-JAMA מאוגוסט השנה, בין השנים 2020 ל-2023, השימוש בתרופות GLP-1 עלה ב-594 אחוזים בקרב צעירים, ובמיוחד בקרב נשים.

במקביל לפופולריות הגדלה במהירות, התרחבו לאחרונה גם ההתוויות של התרופות הללו. במרץ 2024 זכתה תרופת הוויגובי בהתוויה נוספת, של "הפחתת הסיכון לבעיות לב חמורות במיוחד אצל מבוגרים עם השמנת יתר או עודף משקל". בדצמבר 2022 הרחיב ה-FDA את ההתוויה לוויגובי גם עבור ילדים בני 12 ומעלה עם השמנת יתר, ובינואר 2023, הנחיות חדשות של האגודה האמריקנית לרפואת ילדים המליצו לשקול מתן תרופות להרזיה לילדים עם השמנת יתר כבר מגיל שמונה.

ואולם, לצד הרחבת ההתוויות והעלייה המתמשכת בכמות המרשמים, הולכים ומצטברים גם דיווחים על מגוון תופעות לוואי, חלקן חמורות, וגם על מקרים כמו של סוזן מקגואן, שנקשרו לחשד למוות בעקבות התרופות הללו. חלק מהתופעות הובילו להוספת אזהרות בטיחות על ידי ה-FDA, וחלקן אף להגשת תביעות משפטיות נגד החברות על ידי מטופלים הטוענים שלא קיבלו מידע מספק לגבי הסיכונים הכרוכים בשימוש בתרופות אלה.

חלק מתופעות הלוואי של תרופות ההרזיה הפופולריות הללו תועדו כבר במחקרים הקליניים שהובילו לאישורן, ואילו תופעות אחרות, נדירות יותר, מתגלות עם העלייה בשימוש בהן. חלקן כבר החל להיבחן ולהיחקר, וחלק אף נוספו גם לעלוני התרופות. הכתבה שלפניכם סוקרת, בליווי מקורות מהספרות המחקרית, מעלוני התרופות וממסמכי הרשויות, את המרכזיות שבהן.

דלקת בלבלב וחשש לסרטן הלבלב

"הי, מישהו שמע על דלקת בלבלב בעקבות אוזמפיק?". השאלה הזו הועלתה על ידי אחת הגולשות בעמוד פייסבוק שנקרא 'אוזמפיק ישראל', וזכתה לתגובות מצד לא מעט מהגולשים בעמוד. "לי הייתה דלקת בלבלב. השאלה הראשונה ששאל אותי הפרופסור במחלקה היא האם אני לוקחת אוזמפיק...", השיבה גולשת אחרת. וגולשת נוספת הגיבה: "כן, בעלי אושפז עם דלקת בלבלב בעקבות הזריקה". ועוד אחת כתבה: "אני חוויתי דלקת בלבלב בגלל אוזמפיק".

דלקת בלבלב היא אחת התופעות החמורות ביותר שמיוחסות לתרופות מקבוצת הסמגלוטיד. דלקת זו יכולה להופיע בצורה חדה (פנקריאטיטיס אקוטית), המופיעה לעתים בפתאומיות וללא אזהרה מוקדמת, או כרונית, ולגרום לכאבים עזים בבטן, בחילות, הקאות ואף תופעות חמורות יותר.

החשש לבעיות בלבלב עלה כבר במחקרים בבעלי חיים. על פי מאמר סקירה שפורסם בכתב העת Gastroenterology Insights בפברואר 2024, "מחקרים בבעלי חיים והערכות קליניות הדגימו עלייה באנזימי הלבלב והצביעו על תגובות דלקתיות פוטנציאליות ודלקת לבלב".

ב-2013 פרסם ה-FDA אזהרת בטיחות, שלפיה, הוא חוקר דיווחים על סיכון מוגבר אפשרי לפנקראטיטיס וממצאים טרום-סרטניים בלבלב מתרופות לסוכרת לסוג 2 המחקות אינקרטין (באותה תקופה, תרופות ממשפחה זו היו מיועדות לחולי סוכרת מסוג 2 בלבד), וקרא למטופלים ולצוותי רפואה לדווח על תופעות לוואי לתוכנית MedWatch של ה-FDA.

במחקר שפורסם בכתב העת JAMA ב-2023 נמצאה בקרב אנשים שנטלו אוזמפיק, וויגובי או סקסנדה שכיחות גבוהה יותר של דלקת לבלב, חסימת מעיים ושיתוק קיבה לעומת משתמשים בתרופת הרזיה אחרת.

בעלון למטופל של התרופה בעברית (עדכני לנובמבר 2024) מסווגת תופעת הלוואי של דלקת בלבלב תחת הקטגוריה "תופעות לוואי שאינן שכיחות: עשויות להשפיע על עד משתמש אחד מתוך 100 משתמשים". "דלקת לבלב חריפה שעשויה לגרום לכאב חמור בבטן ובגב אשר אינו עובר. עליך לפנות מייד לרופא אם אתה חווה תסמינים כאלו", צוין בעלון התרופה. ואילו בעלון הוויגובי המאושר FDA (עדכני ל-2024) מצוין כי דלקת לבלב חדה, כולל דלקת לבלב דימומית או נמקית – שבחלק מהמקרים הייתה קטלנית, נצפתה במטופלים בתרופות מקבוצת הסמגלוטיד במחקרים הקליניים וגם במעקב לאחר אישור התרופה.

חלק מהחוקרים והרופאים העלו חשש כי אגוניסטים לקולטן GLP-1 עלולים להעלות את הסיכון לסרטן הלבלב. ואולם, הממצאים בסוגיה זו אינם אחידים, ומחקרים אחדים לא מצאו עלייה בסיכון, בעוד ניתוחים שהתבססו על מאגרי דיווחים על תופעות לוואי זיהו אותות המחייבים בירור נוסף. כך, במחקר תצפיתי שנערך בישראל ופורסם בינואר 2024 בכתב העת JAMA Network Open נכללו 543,595 מטופלים עם סוכרת מסוג 2, מתוכם 33,377 שהשתמשו באגוניסטים לקולטן GLP-1. החוקרים השוו את החשיפה לתרופות אלה לחשיפה לאינסולין בזאלי ובחנו את שכיחות סרטן הלבלב במהלך תקופת מעקב שהסתיימה בדצמבר 2017. המחקר לא מצא תמיכה בעלייה בסיכון לסרטן הלבלב בעקבות טיפול באגוניסטים לקולטן GLP-1 במהלך שבע השנים שלאחר תחילת הטיפול. עם זאת, החוקרים ציינו כי נדרש המשך מעקב כדי לבחון את הסיכון לאחר תקופות חשיפה ממושכות יותר.

לעומת זאת, במחקר שפורסם באוקטובר השנה בכתב העתJournal of Diabetes Investigations שהתבסס על ניתוח נתונים ממערכת ניטור תופעות הלוואי של תרופות של ה-FDA (FAERS) מהרבעון הראשון של 2018 ועד לרבעון השני של 2023, זיהו חוקרים אותות שליליים בלתי צפויים הקשורים למספר תופעות לוואי של התרופות מקבוצת הסמגלוטיד, בהן סרטן הלבלב. החוקרים הדגישו את הצורך במעקב תרופתי משמעותי יותר אחרי התרופות הללו. במחקר קודם מ-2022 שפורסם בכתב העת Frontiers in Pharmacology, שאף הוא התבסס על נתונים ממערכת ה-FAERS מ-2004 עד 2021, התוצאות היו אף מדאיגות יותר – ממצאי המחקר הצביעו על יחס דיווח גבוה כמעט פי 10 עבור גידולי לבלב ממאירים הקשורים לטיפול בתרופות סמגלוטיד בהשוואה לתרופות אחרות לטיפול בסוכרת.

בשורה התחתונה, למרות שהקשר בין נטילת תרופות אלה לבין סרטן הלבלב עדיין אינו ברור מספיק, קיים חשש בקרב מומחים רבים, הדורשים להמשיך ולבצע מחקרים נוספים כדי לברר את מהותו.

גידולים בבלוטת התריס

בנוסף לחשש מפני סרטן הלבלב, מחקרים טרום-קליניים העלו חשש מפני גידולים בבלוטת התריס. במחקרי קרצינוגניות שנערכו בחולדות ובעכברים נמצא כי סמגלוטיד גרם לעלייה תלויה במינון ובמשך החשיפה בשכיחות גידולים בתאי C של בלוטת התריס. בעקבות ממצאים אלה נכללה בעלוני אוזמפיק וויגובי אזהרת קופסה שחורה, שהיא האזהרה החמורה ביותר של ה-FDA, מפני הסיכון לגידולים בתאי C. כך למשל, נכתב בעלון האוזמפיק ובעלון הוויגובי מאושרי FDA (מעודכנים ל-2024): "אזהרה: סיכון לגידולי תאי C בבלוטת התריס". האזהרה כוללת התוויה נגד השימוש בתרופה בחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של סרטן זה ולחולים עם תסמונת נוירואנדוקרינית של בלוטת התריס (MEN2).

באזהרה מצוין כי לא ידוע אם התרופה גורמת לגידולים אלה בבני אדם, ואכן, הרלוונטיות לבני אדם לא נקבעה בבירור עדיין, שכן מספר מחקרים הניבו תוצאות סותרות. ואולם, נתונים מהשנים האחרונות מצביעים על עלייה בסיכון לגידולי בלוטת התריס, כולל גידולים סרטניים. כך, אותו מחקר מ-2022 שפורסם בכתב העת Frontiers in Pharmacology שמצא עלייה בסרטן הלבלב, מצא גם שיחס הדיווח עבור גידולים שפירים וממאירים בבלוטת התריס הקשורים לתרופות סמגלוטיד היה גבוה משמעותית בהשוואה לתרופות אחרות לטיפול בסוכרת. ומחקר נוסף, שגם הוא התפרסם ב-2022 בכתב העת Diabetes Care מצא אף הוא שהשימוש בתרופות סמגלוטיד מלווה בסיכון מוגבר לסרטן בלוטת התריס, עם עלייה גדולה יותר בסיכון עם מתן הטיפול למשך שנה עד שלוש שנים. החוקרים התבססו על מאגר נתונים גדול ממערכת הביטוח הרפואי הארצי בצרפת, ובחנו את הנתונים על חולי סוכרת מסוג 2 שטופלו בתרופות קו-שני לסוכרת (בהן התרופות מקבוצת הסמגלוטיד, ותרופות נוספות) בין 2006 ל-2018. הם זיהו את כלל המקרים של סרטן בלוטת התריס על פי סיכמוי שחרור מבתי חולים ופרוצדורות רפואיות בין 2014 ל-2018. מהנתונים עולה כי השימוש בתרופות סמגלוטיד למשך 1-3 שנים לווה בסיכון מוגבר לכלל ממאירויות בלוטת התריס ולסרטן מדולארי של בלוטת התריס. החוקרים קראו לרופאים להיות מודעים לסיכון בעת התחלת טיפול בתרופות אלה ולעקוב אחר המטופלים.

בעיות במערכת העיכול: בחילות, שלשולים, הקאות, כאבי בטן ועצירות

בעיות במערכת העיכול מהוות את תופעות הלוואי הנפוצות והמדוברות ביותר של התרופות מקבוצת הסמגלוטיד.

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של הפרסומים בספרות הרפואית שפורסמה בשנת 2014 גילתה כי כל משטרי המינון של תרופות ה-GLP-1 העלו באופן מובהק את שכיחות ההפרעות במערכת העיכול בהשוואה לפלצבו או לתרופות סוכרת אחרות.

על פי עלון התרופה של האוזמפיק, במחקרים הקליניים, 30.8 אחוז מהמשתתפים דיווחו על תופעות לוואי במערכת העיכול שנטלו מינון של 1 מ"ג, ו-34 אחוז עם מינון של 2 מיליגרם. בניסויים על וויגובי, שהמינון שלה מגיע ל-2.4 מ"ג, המספרים היו גבוהים בהרבה, כאשר 73% מהמשתתפים המבוגרים במחקרים קליניים דיווחו על לפחות הפרעה אחת במערכת העיכול, ולכמעט 50% היו כמה בעיות.

על פי עלון הוויגובי, הבעיות השכיחות ביותר היו בחילות (44 אחוז מהמשתתפים), שלשולים (30 אחוז), הקאות (24 אחוז), עצירות (24 אחוז) וכאב בטן (20 אחוז). בעיות נוספות שהתרחשו בשכיחות גבוהה יותר במטופלי הוויגובי לעומת הפלצבו היו תחושת אי נוחות ברום הבטן (9 אחוז), התנפחות בטן (7 אחוז), גזים ונפיחות (7 אחוז), ריפלוקס של הקיבה/ושט (5 אחוז), גסטריטיס (דלקת בקיבה – 4 אחוז), ותגובות אלו עלו עם העלאת המינון.

המנגנונים הגורמים לבעיות אלה אינם מובנים לחלוטין, אך חוקרים משערים כי הסיבות עלולות להיות נעוצות בעיכוב בריקון הקיבה שהתרופות גורמות לה, ובהשפעות התרופות הללו על מערכת העצבים, על ספיגת חומרי הזנה ועל תנועתיות המעיים.

על פי מאמר שפורסם ב-2021 בכתב העת Frontiers in Endocrinology, תלונות במערכת העיכול הן גם הסיבה העיקרית להפסקת הטיפול בתרופות אלה. במחקרי שלב 3, תלונות אלה היו אחראיות לעד 12% מהמקרים שבהם משתתפים הפסיקו את הטיפול.

שכיחות גבוהה זו של תופעות הלוואי במערכת העיכול הובילה לפיתוח משטר טיפול מומלץ, של העלאה הדרגתית במינון התרופה המוזרקת, כדי לנסות להפחית את התופעות.

שיתוק קיבה

אחד המנגנונים שבאמצעותם פועלים אגוניסטים לקולטן GLP-1 הוא האטת התרוקנות הקיבה. אצל חלק מהמטופלים השפעה זו עשויה להיחלש במהלך הטיפול, אך עוצמתה ומשכה משתנים בין מטופלים. לצד תופעות שכיחות כגון בחילות, הקאות ותחושת מלאות, התקבלו גם דיווחים על גסטרופרזיס, מצב שבו התרוקנות הקיבה מואטת במידה ניכרת ללא חסימה מכנית. ביולי 2023 דיווח ה-CNN על מקרים כאלה, כשבחלקם המצב לא השתפר אפילו חודשים לאחר הפסקת התרופה.

במחקר תצפיתי שפורסם ב-JAMA באוקטובר 2023 בחנו החוקרים נתוני תביעות ביטוח מתוך מאגר שכלל יותר מ-16 מיליון מטופלים. אוכלוסיית המחקר שנכללה בניתוח הסופי מנתה 5,411 משתמשים: 613 משתמשי סמגלוטיד, 4,144 משתמשי לירגלוטייד ו-654 משתמשי בופרופיון־נלטרקסון, ששימשו כקבוצת השוואה. החוקרים מצאו שהאנשים שטופלו בתרופות סמגלוטיד או לירגלוטייד היו בסיכון גבוה פי 3.67 לפתח גסטרופרזיס, בהשוואה לאלו שטופלו על ידי תרופת ההרזיה האחרת.

תסמיני הגסטרופרזיס, כמו בחילה, הקאות ותחושות מלאות לאחר הארוחה, זהים למעשה לתופעות הלוואי השכיחות של תרופות הסמגלוטיד, כך שלא תמיד קל לזהות את הבעיה בזמן.

חסימת מעיים

חסימת מעיים היא מצב שבו מעבר המזון, הנוזלים והגזים במעי נחסם באופן חלקי או מלא. לעומתה, אילאוס (ileus) הוא מצב שבו תנועת המעי נפסקת או מואטת במידה חמורה, ללא חסימה מכנית. שני המצבים עלולים לגרום לכאבים עזים, נפיחות, הקאות ועצירות, ובמקרים חמורים מחייבים טיפול רפואי דחוף. 

בספטמבר 2023, ה-FDA עדכן את העלון של אוזמפיק, והוסיף אילאוס לרשימת האירועים שדווחו לאחר שיווק התרופה. ה-FDA ציין כי תופעות לוואי אלה "דווחו במהלך השימוש לאחר אישור בסמגלוטיד, החומר הפעיל באוזמפיק. מכיוון שתופעות אלו מדווחות באופן וולונטרי על ידי אוכלוסייה בגודל לא ברור, לא תמיד אפשרי להעריך באופן אמין את תדירותן או לבסס קשר סיבתי לחשיפה לתרופות".

חודש לאחר מכן, אותו מחקר תצפיתי ב-JAMA שמצא עלייה בסיכון לשיתוק קיבה – הראה שלמטופלים שקיבלו את תרופות הסמגלוטיד  או הלירגלוטייד, היה גם סיכון גבוהים פי 4.22 לפתח חסימת מעיים - חלקית או מלאה, של המעי הדק או הגס.
 

מחלת כיס מרה חריפה

עלוני ה-FDA של האוזמפיק והוויגובי מציינים סיכון זה לאירועים חריפים של מחלת כיס מרה ואבנים בכיס המרה, אשר דווח במחקרים הקליניים, וגם לאחר השיווק. במחקרים מבוקרי פלסבו, דווח על אבנים בכיס המרה בקרב 1.5 אחוזים ו-0.4 אחוזים מהמשתתפים שטופלו באוזמפיק 0.5 מ"ג ו-1 מ"ג בהתאמה. לעומת זאת, בקבוצת הפלסבו לא דווח על אבנים בכיס המרה.

בעלון הוויגובי צוין כי השכיחות של שתי התופעות – מחלת כיס מרה חריפה ואבנים בכיס המרה, הייתה גבוהה יותר בילדים בני 12 ומעלה שטופלו בתרופה לעומת מבוגרים. בניסויים קליניים במבוגרים דווחו אבנים בכיס המרה על ידי 1.6 אחוזים ממטופלי הוויגובי ו-0.2 אחוזים ממטופלי הפלסבו. בילדים, אבנים בכיס המרה דווחו על ידי 3.8 אחוזים ממטופלי הוויגובי ואפס אחוזים ממטופלי הפלסבו. דלקת חריפה בכיס המרה דווחה על ידי 0.8 אחוזים מהילדים שטופלו בוויגובי ואפס אחוזים ממקבלי הפלסבו.

רטינופתיה סוכרתית

רטינופתיה סוכרתית היא מחלת עיניים מסוכנת שללא טיפול עלולה לגרום לעיוורון. היא נובעת מסיבוך של סוכרת, שפוגע בחולים עם התקדמות המחלה. במצב זה נפגע המבנה של כלי הדם הקטנים המזינים את רשתית העין, שאחראית לקליטת קרני האור.

הסיכון לרטינופתיה סוכרתית הוא אחת התופעות השכיחות שמצוינות בעלוני התרופות של סמגלוטיד. כך למשל, בדף התרופה הישראלי בעברית של האוזמפיק מצוינת הבעיה בקטגוריה של תופעות לוואי שכיחות, אשר "עשויות להשפיע על עד משתמש אחד מתוך 10 משתמשים", והמטופלים מוזהרים כי עליהם לדווח לרופא אם הם מפתחים בעיות עיניים כגון שינויים בראייה, במהלך הטיפול בתרופה.

 הסיכון המוגבר לרטינופתיה סוכרתית עלה כבר ב-2016 באחד מהמחקרים המרכזיים שנועדו לבחון את ההשפעות של תרופות הסמגלוטיד על הלב (מחקר SUSTAIN-6). אף כי המחקר לא תוכנן להעריך את השכיחות של רטינופתיה סוכרתית, הרי שהוא מצא סיכון מוגבר משמעותית לבעיה זו אצל נוטלי התרופה, עם שכיחות כמעט כפולה – 3 אחוזים בקבוצה שקיבלה סמגלוטיד בהשוואה ל-1.8 אחוזים בקבוצת הפלצבו.

ביוני 2020 דיווחו חוקרים מה-FDA כי בעקבות ממצאים אלה נערך מחקר שבחן האם הסיכון המוגבר לרטינופתיה סוכרתית בא לידי ביטוי בדיווחים על אירועי תופעות לוואי במערכת ה-FAERS. ואכן, ממצאי המחקר הראו שאחוז גבוה יותר משמעותית של משתמשי סמגלוטיד סובלים מרטינופתיה סוכרתית בהשוואה למשתמשים בתרופות אחרות לסוכרת כמו מטפורמין, ואפילו לתרופות דומות ממשפחת ה-GLP-1, כמו דולאגלוטיד ולירגלוטיד.

ממצאי מחקר ה- SUSTAIN-6על העלייה בסיכון לרטינופתיה סוכרתית מצוינים בעלון התרופה של ה-FDA. עם זאת, העלון מציין שהעלייה הייתה גדולה יותר בקרב מטופלים עם היסטוריה של רטינופתיה סוכרתית לפני נטילת התרופה, לעומת מטופלים ללא היסטוריה ידועה של רטינופתיה סוכרתית.

ההשערה, שמצוינת גם על ידי ה-FDA, היא שההשפעה השלילית של הופעת רטינופתיה סוכרתית או החמרה שלה נובעת מההשפעה המהירה של התרופה על הורדת רמות הסוכר.

אוטם של עצב הראייה

אוטם של עצב הראייה, או בשם המקצועי - נוירופתיה אופטית קדמית איסכמית לא-עורקית (NAION) – הוא מצב שנגרם כתוצאה מהפרעה בזרימת הדם בכלי הדם הקטנים המזינים את ראש עצב הראייה, ומוביל לנפיחות ובצקת ולעתים דימום בראש עצב הראייה ולאובדן ראייה פתאומי. מצב זה מתפתח במהירות וללא אזהרה, כשבמרבית המקרים, החולים חווים אבדן ראייה מסוים, שיכול לנוע בין קל לחמור.

מחקר שהתבסס על נתונים ממרשם מטופלים בבית החולים האוניברסיטאי Massachusetts General Brigham, שפורסם ביולי 2024 בכתב העת JAMA Ophthalmologyמצא קשר בין NAION לבין נטילת תרופות סמגלוטיד. החוקרים מצאו כי בקרב מטופלים שקיבלו סמגלוטיד תועד סיכון גבוה יותר ל-NAION בהשוואה למטופלים שקיבלו תרופות אחרות. הקשר נבחן בנפרד בקרב מטופלים עם סוכרת מסוג 2 ובקרב מטופלים עם עודף משקל או השמנה. עם זאת, הם ציינו כי מאחר שמדובר במחקר תצפיתי, נדרש מחקר נוסף כדי להעריך האם הקשר שנמצא הוא סיבתי.

למרות הממצאים המדאיגים, במאמר שפורסם באתר האקדמיה האמריקאית לרפואת עיניים טוענים מומחי הארגון שאין עדיין מספיק נתונים כדי להוות בסיס לחשש או להפסקת התרופות הללו. הצהרה משותפת שפרסמו ביולי השנה האקדמיה האמריקנית לרפואת עיניים והאגודה לרפואת עיניים נוירו-עיניים בצפון אמריקה מתארת ​​את הממצא כ"מסקרן", וכזה ש"צריך לעורר מחקר נוסף", אך עם זאת טוענת שתרופות סמגלוטיד עברו ניסויים גדולים וקפדניים רבים, שאף אחד מהם לא זיהה את הסיכון ל-NAION. בהצהרה מציינים מומחי שני האיגודים כי בשלב זה אינם ממליצים למטופלי סמגלוטיד להפסיק ליטול את התרופה, אך במקרה של אובדן ראייה פתאומי יש לפנות מיד לבדיקה רפואית, ולהיוועץ ברופא בנוגע להמשך הטיפול.

עלייה בקצב הלב

על פי מאמר מפברואר השנה בכתב העת Gastroenterology Insights שסיכם כמה מתופעות הלוואי המרכזיות של תרופות הסמגלוטיד, מספר מחקרים הצביעו על עלייה קלה אך מובהקת בקצב הלב אצל מטופלים שקיבלו את התרופות האלה. בעקבות מחקרים אלה, עלייה בקצב הלב מצוינת אף היא כאחת מתופעות הלוואי בעלון התרופה שלהן. בעלון ה-FDA של האוזמפיק נכתב: "בניסויים מבוקרי פלצבו, אוזמפיק 0.5 מ"ג ו-1 מ"ג הביאו לעלייה ממוצעת בקצב הלב של 2-3 פעימות לדקה".

מחשבות אובדניות

בשנה האחרונה נקשרו התרופות מקבוצת ה-GLP-1 לסיכון מוגבר פוטנציאלי לדיכאון ואובדנות. ביולי 2023 פרסמה סוכנות התרופות האירופאית (EMA) הצהרה ביחס לתרופות אלה, ובאופן ספציפי יותר לגבי תרופות אלה, שלפיה, בעקבות סדרת דיווחים על מטופלים שנטלו סקסנדה וויגובי ופיתחו מחשבות אובדניות או פגיעה עצמית, החלו הרשויות בחקירה, וניתחו 150 דיווחים נוספים של פגיעה עצמית ומחשבות אבדניות.

על פי ההצהרה, עדיין לא ברור אם המקרים המדווחים קשורים לתרופות עצמן, למצב הבסיסי של המטופלים או לגורמים אחרים. ואכן, כפי שמציינים מומחים, הערכת תפקידן של התרופות בסיכון לדיכאון ולהתאבדות מאתגרת במיוחד, בגלל הקשר הדו-כיווני בין השמנה ודיכאון – כאשר דיכאון מגביר את הסיכון להשמנה, ומאידך, אנשים עם השמנת יתר נמצאים בסיכון מוגבר לדיכאון.

עם זאת, מה שהגביר את ערנות הרשויות והוביל לחקירה היה מקרה של תרופת הרזיה אחרת, אקומפליה, שאושרה על ידי ה-EMA ב-2006 (ובישראל ב-2007), אך כעבור שנתיים בלבד הוסרה מהמדפים בגלל סיכון לדיכאון ולהתאבדות.

חקירת ה-EMA הייתה אמורה להסתיים בנובמבר 2023, אך עודכנה באפריל 2024 לאחר בקשת הבהרות נוספות. בינתיים, הודיעו גם הסוכנות הבריטית לתרופות ומוצרי בריאות וה-FDA האמריקאי על חקירה דומה. עד כה, הן ה-EMA והן ה-FDA הצהירו כי לא מצאו שום הוכחה ברורה לקשר בין תרופות ה-GLP-1 בהתבסס על הראיות הזמינות. עם זאת, חקירת ה-FDA עדיין נמשכת. בארצות הברית, עלוני וויגובי וסקסנדה כבר כללו אזהרה בנוגע למחשבות ולהתנהגות אובדנית, בדומה לעלונים של תרופות אחרות לניהול משקל. האזהרה לא נוספה בעקבות החקירות שנפתחו ב-2023.

לצד הצהרת הרשויות, מחקר שפורסם באוגוסט 2024 בכתב העת JAMA, ניתח נתונים מסד הנתונים הגלובלי של ארגון הבריאות העולמי ביחס לתרופות GLP-1. החוקרים דיווחו כי זיהו דיווח עודף בלתי פרופורציונלי על מחשבות אובדניות בהקשר לסמגלוטיד (אך לא עבור תרופות מקבוצת הלירגלוטיד, כמו סקסנדה או ויקטוזה), שהיה בולט במיוחד במטופלים המשתמשים במקביל בתרופות נוגדות דיכאון. לדבריהם, הממצא הזה "מחייב בירור דחוף", ואישוש באמצעות מחקרים ובסיסי נתונים נוספים. מבין המקרים שבהם היה מידע על תוצאות הפסקת הטיפול, דווח כי המחשבות האובדניות נפתרו לאחר הפסקת התרופה ב-62.5 אחוזים.

היפוגליקמיה (נפילת סוכר)

אגוניסטים לקולטן GLP-1 מגבירים את הפרשת האינסולין באופן התלוי ברמות הגלוקוז, ולכן כאשר הם ניתנים לבדם הסיכון להיפוגליקמיה נחשב נמוך יחסית. עם זאת, הסיכון עולה כאשר הם ניתנים בשילוב עם אינסולין או עם תרופות המעודדות הפרשת אינסולין, כגון סולפונילאוריאות. משום כך ממליצים העלונים לשקול הפחתה במינון האינסולין או התרופה המעודדת הפרשת אינסולין וליידע את המטופלים על סימני היפוגליקמיה.

האזהרה מפני היפוגליקמיה הופיעה בעלוני אוזמפיק עוד לפני העדכון בספטמבר 2023. זאת, מאחר שתופעת לוואי זו נצפתה כבר במחקרים מוקדמים הרבה יותר עם תרופות סוכרת מקבוצת ה-GLP-1. למשל, המחקר הזה, מ-2009, שמצא היפוגליקמיה בשכיחות של 36 אחוז בקבוצה שקיבלה את התרופה אקסנטיד (באייטה), לעומת שכיחות של 9 אחוזים בקבוצת הפלסבו. במספר מחקרים, למשל מחקר מ-2015 ומחקר נוסף מ-2012, נמצאה שכיחות גבוהה יותר של היפוגליקמיה בקרב מטופלים שקיבלו שילוב של באייטה ביחד עם מטפורמין.

סיכון לפגיעה כלייתית חריפה

אי ספיקת כליות חריפה היא מצב של אובדן מהיר של תפקוד הכליה. הסיבות לכך יכולות להיות רבות, כגון מחסור באספקת דם לכליה, הגורמת לנזק איסכמי לכליה, או חשיפה לרעלנים שונים.

על פי עלון ה-FDA (מעודכן ל-2024), "לאחר השיווק היו דיווחים [למשל, כאן, במחקר מקרה מ-2008] על פגיעה חריפה בכליות והחמרה באי ספיקת כליות כרונית, אשר לעתים עשוי לדרוש המודיאליזה, בחולים המטופלים באגוניסטים לקולטן GLP-1".

מדאיגה במיוחד היא האזהרה שלפיה, "חלק מהאירועים הללו דווחו בחולים ללא מחלת כליות בסיסית ידועה". זאת, במיוחד לאור העובדה שה-FDA מציין כי "מרבית האירועים המדווחים התרחשו במטופלים שחוו בחילות, הקאות, שלשולים או התייבשות", שכן תופעות אלה הן כאמור, שכיחות מאוד.

עם זאת, יש לציין שמחקרים אחרים, כגון מחקר שפורסם ב-2012 בכתב העת Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, לא מצאו הבדל בשכיחות של בעיות כליה בקרב מטופלים שקיבלו תרופות GLP-1 לעומת מטופלים שקיבלו פלסבו, ומחקר חדש ממאי השנה שפורסם ב-New England Journal of Medicine אף הצביע על אפקט מגן על הכליות בקרב חולי סוכרת מסוג 2.

לאור הדיווחים, והקשר שנמצא בינם לבין התייבשות, ה-FDA ממליץ לרופאים להסביר למטופלים על הסיכון הפוטנציאלי להתייבשות כתוצאה מתופעות הלוואי במערכת העיכול, ליידע אותם על התסמינים ולנקוט באמצעי זהירות כדי למנוע ירידה בכמות הנוזלים והתייבשות. העלון גם ממליץ לרופאים ליידע את המטופלים על הסיכון הפוטנציאלי לפגיעה בכליות, ועל האפשרות לצורך בדיאליזה במקרה כזה, ולעקוב אחר תפקודי הכליות אצל מטופלים המדווחים על תופעות שליליות אלה לאחר התחלה של נטילת התרופות הללו או הגדלת המינון שלהן.

תופעות לוואי עוריות, תגובות רגישות יתר ואימונוגניות

המידע על תופעות לוואי עוריות בהקשר לתרופות GLP-1 מועט יחסית. עם זאת, על פי מאמר סקירה שפורסם ב-2024 ב- Archives of Dermatological Research, ישנם דיווחים על תופעות עוריות נדירות אך משמעותיות, כולל תגובות של רגישות יתר עורית; דלקת של שכבת השומן התת-עורית, שגורמת להופעת מעין נפיחויות קטנות ונוקשות בעור; בולוס פמפיגואיד – מחלה אוטואימונית שמתבטאת בהופעת שלפוחיות ובועות על גבי העור; והתפרצויות של פריחה.

בעלוני ה-FDA של האוזמפיק והוויגובי מצוינות תופעות הלוואי העוריות תחת הכותרת של "תגובות של רגישות יתר", הכוללות אנאפילקסיס (תגובה אלרגית קשה), אנגיואדמה, פריחה ואורטיקריה (תפרחת עורית שמתבטאת בנגעים אדומים ונפוחים).

בעלון ה-FDA של הוויגובי אף צוין כי בניסוי קליני בילדים דווח על פריחה ב-3 אחוזים מאלו שטופלו בתרופה, לעומת אפס אחוזים מאלו שקיבלו פלסבו, וכך גם לגבי אורטיקריה.

שני העלונים מתייחסים גם לאימונוגניות, כלומר להתפתחות נוגדנים נגד סמגלוטיד במהלך הטיפול. בעלון האוזמפיק צוין כי אחוז אחד מהמטופלים בתרופה פיתח נוגדנים לסמגלוטיד, המרכיב הפעיל בתרופה. ואילו על פי עלון הוויגובי, במחקרים הקליניים שלב 2 ו-3 פיתחו במהלך תקופות הטיפול (68 שבועות) 3 אחוזים ממטופלי הוויגובי נוגדנים לסמגלוטיד. כמו כן, מציין עלון הוויגובי כי בניסויים הקליניים במבוגרים התרחשו תגובות אלרגיות ב-16 אחוזים מהמטופלים בתרופה שפיתחו נוגדנים אליה, וב-7 אחוזים מהמטופלים שלא פיתחו נוגדנים אליה.

עייפות ותשישות

משתמשים רבים בתרופות הסמגלוטיד מדווחים על תחושות של עייפות ותשישות שאינן משתפרות על ידי שינה. עלון ה-FDA של הוויגובי מדווח כי 11 אחוזים מהמשתתפים במחקרים הקליניים שקיבלו את התרופה חוו עייפות, קצת יותר מפי 2 לעומת אלה שקיבלו פלסבו.

עייפות קיצונית היא גם אחת התופעות שעליה דיווחו גולשים במחקר שניתח תגובות ברשתות החברתיות, כגון רדיט, יוטיוב וטיקטוק, ופורסם ב-2023 בכתב העת Brain Sciences. זאת, לצד דיווחים על חוסר יכולת להירדם של חלק מהגולשים – מה שיכול להוות אולי הסבר חלקי לפחות לתופעה.

הסברים נוספים שמציעים מומחים כוללים ירידה ברמות הסוכר בדם, עצם הגירעון הקלורי שנגרם כתוצאה מצריכה מופחתת משמעותית של המזון ומוביל לירידה באנרגיה, והתייבשות כתוצאה מתופעות הלוואי במערכת העיכול.

סכנה במהלך הרדמה

ביוני 2023 פרסם איגוד הרופאים המרדימים בארצות הברית אזהרה מפני נטילת תרופות מקבוצת GLP-1 לפני ניתוחים הכרוכים בהרדמה או טשטוש. הסיבה לאזהרה הייתה דיווחים שהצטברו על מטופלים בווגובי ובאוזמפיק שהקיאו בסמוך לכניסה לניתוחים אף שהקפידו על צום של מספר שעות בהתאם להנחיות הרפואיות, כך שלא היה אמור להיות מזון בקיבתם.

החשש מפני שאיפת מזון במהלך ההרדמה הוא למעשה בדיוק הסיבה שבגללה מונחים מטופלים לפני ניתוחים הכרוכים בהרדמה או טשטוש לצום מספר שעות לפני הניתוח או ההליך, כדי למנוע הצטברות מזון בקיבה במהלכו, ואולם מאחר שהתרופות מקבוצת ה-GLP-1 מעכבות את ריקון הקיבה, הן יכולות לגרום למזון להישאר בקיבה זמן רב יותר. כתוצאה מכך, הן עלולות להגדיל את הסיכון להקאות תחת הרדמה בניתוח, ולהוביל לשאיפה של מזון לדרכי הנשימה והריאות במהלך ההרדמה, שעלולה לגרום לחדירתו לריאות ולסכנת חנק מידית, ובהמשך אף להתפתחות דלקת ריאות קטלנית.

גם נוכחות של תסמינים במערכת העיכול לפני הבדיקה הייתה קשורה לסיכוי גבוה יותר למציאת תוכן קיבה שאריתי מוגבר. במחקר שפורסם באוגוסט 2023 בכתב העת Journal of Clinical Anesthesia נבדקו 404 מטופלים שעברו בדיקות גסטרוסקופיה תחת סדציה (טשטוש). אצל 27 מהם נמצא במהלך הבדיקה תוכן קיבה שאריתי מוגבר למרות הצום. שיעור המשתמשים בסמגלוטיד בקרב המטופלים שנמצא אצלם תוכן קיבה מוגבר היה 24.2 אחוזים, לעומת 5.1 אחוזים בקרב המטופלים שלא נמצא אצלם תוכן מוגבר. 

גם נוכחות של תסמינים במערכת העיכול לפני הבדיקה הייתה קשורה לסיכוי גבוה יותר למציאת תוכן קיבה שאריתי מוגבר.

באוקטובר 2024 פורסמו הנחיות רב־איגודיות מעודכנות, שלפיהן רוב המטופלים יכולים להמשיך ליטול אגוניסטים לקולטן GLP-1 לפני ניתוח מתוכנן. בקרב מטופלים בסיכון גבוה לעיכוב משמעותי בהתרוקנות הקיבה ניתן לשקול תזונה נוזלית במשך 24 שעות, התאמת תוכנית ההרדמה, בדיקת אולטרסאונד של הקיבה או דחיית ההליך.
 

'פרצוף אוזמפיק'

המונח 'פרצוף אוזמפיק' הפך לאחרונה לוויראלי הן במדיה הפופולריים והן במאמרים מקצועיים, בייחוד בתחום הדרמטולוגיה והניתוחים האסתטיים הפלסטיים, ולא במקרה. הרחבת ההתוויה של תרופות הסמגלוטיד למטרות הפחתה במשקל ב-2021 וההתפשטות האדירה של השימוש בהן מאז, בעיקר באמצעות כוכבות הוליוודיות ומובילות דעה, הובילה לכך שגם התופעה האסתטית הזו הפכה בולטת, בייחוד כשנעשה ברור שהכוכבות עצמן החלו לסבול ממנה.

התופעה הזו, שנטען שמי שטבע את שמה הוא ד"ר פול ג'רוד, דרמטולוג קוסמטי שמטפל בסלבריטאים רבים, מתבטאת בצניחה ורפיון של עור הפנים, הנובעים מהירידה המהירה במשקל כתוצאה מנטילת התרופה.

שומן הפנים ממלא תפקיד מגן ומשפיע על האסתטיקה והאלסטיות של עור הפנים. כריות השומן מספקות מבנה ונפח לפנים. השינויים המטבוליים הנגרמים על ידי תרופות ה-GLP-1 והירידה המהירה במשקל יכולים להשפיע על רקמת השומן והשריר, כולל על פיזור רקמות השומן, ולגרום לאובדן שומן, שבתורו גורם לעור להתרופף ולצנוח, ומובילים להופעה מוקדמת של קמטים וקמטוטים ולמראה חלול סביב העיניים, הלחיים והרקות.

וככל שמספר המשתמשים בתרופות הללו גדל, מתברר שהבעיה אינה מוגבלת רק לעור הפנים, ויותר ויותר כתבות מדברות גם על "ישבן אוזמפיק" ואפילו על "חזה אוזמפיק".

מי שהתופעות הללו מספקות להם עבודה הם כמובן מומחי האסתטיקה והמנתחים הפלסטיים, שמציעים פתרונות הנעים בין הזרקת חומרי מילוי לניתוחים פלסטיים.

אפקט ריבאונד

בסרטון וידיאו שהפך לוויראלי בטיקטוק, ד"ר ג'ונתן קפלן, מנתח פלסטי מסן פרנסיסקו הזהיר לאחרונה: "ברגע שתפסיקו לקחת אוזמפיק, תעלו בחזרה במשקל".

ואכן, מעבר לשלל תופעות הלוואי שנסקרו כאן, הנתונים מהניסויים הקליניים על תרופות ה-GLP-1 מצביעים באופן ברור על אפקט ריבאונד שמתרחש עם הפסקת התרופה – הן מבחינת החזרה למשקל הקודם והן מבחינת השיפור במדדים הקרדיולוגיים והמטבוליים, מה שאומר שכדי לשמור על הירידה במשקל ועל התועלות שלו, המטופלים יצטרכו להמשיך ליטול אותן.

כך למשל, במחקר קליני שפורסם ב-2022 בכתב העת Diabetes, Obesity and Metabolism (הרחבת הניסוי של מחקר STEP 1), משתתפים שנטלו וויגובי אחת לשבוע במינון של 2.4 מיליגרם בשילוב עם שינויים באורח החיים והפסיקו ליטול אותה לאחר 68 שבועות של שימוש בה, החזירו בתוך שנה שני שלישים מהמשקל שהם איבדו. במקביל, נמצא שהשיפור במרבית המדדים הקרדיולוגיים והמטבוליים שנצפה במהלך נטילת התרופה, חזר למצב הבסיסי.

בדומה לכך, מחקר שפורסם ב-2023 ב-JAMA מצא שמשתמשי מונג'רו ירדו במשקל בממוצע 20.9 אחוז ממשקלם לאחר 36 שבועות של שימוש בתרופה (אחת לשבוע) בשילוב עם שינויים בתזונה ופעילות גופנית. אך כאשר הפסיקו ליטול אותה – הם עלו בחזרה 14 אחוז ממשקלם בתוך 52 שבועות.

הבעיה, מודים מומחים, היא שלא קיימים נתונים על אסטרטגיות להפחתת החזרה במשקל עם הפסקת התרופה. מלבד להמשיך ליטול את התרופה, לא קיימת אסטרטגיה מבוססת ראיות מדעיות לשמירה על המשקל החדש. ד"ר רוברט קושניר מבית הספר לרפואה באוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג בשיקגו, שהיה אחד המחברים של מחקר ה STEP 1 (ומדווח על ניגודי עניינים עם החברה), אמר בראיון ל- MedPage Today שהמסר שלו למטופלים שהצליחו לרדת במשקל עם תרופות GLP-1 הוא: "אל תפסיק את הפרקטיקה הזו ותחשוב שנרפאת, כי יש לי מעט מאוד ראיות או עדויות שזה נכון".

בינתיים, עד שתגובש אסטרטגיה מבוססת ראיות, הוא מייעץ לרופאים לא להפסיק בבת אחת את מתן התרופה, אלא להמליץ למטופלים לנסות להוריד את המינון בהדרגה או לקחת את התרופה לסירוגין, להחליף את תרופת ה-GLP-1 בתרופה אחרת (כמו תרופות פומיות ישנות יותר להפחתת משקל), או לבצע שינויים משמעותיים באורח החיים.