אופטלגין כמשל: תופעות לוואי נדירות או מניפולציות בחישוב?

"תופעת לוואי נדירה של 1 למיליון", כך נטען בשבוע שעבר לאחר מותה של הצעירה בת ה-19 בבית החולים וולפסון בחולון כתוצאה מדיכוי קשה בייצור כדוריות הדם הלבנות לאחר שנטלה כדור אופטלגין. וזו בדיוק הייתה גם הטענה לאחר מותה, מאותה תופעה בדיוק, לפני מספר חודשים של אסתר כהן ז"ל בת ה-76 מקיבוץ דפנה שבצפון. אך האומנם מדובר בתופעה נדירה?

התופעה שהובילה למוות בשני המקרים מכונה אגרנולוציטוזיס. תופעה זו, שבה הירידה החדה ברמת הכדוריות הלבנות פוגעת במערכת החיסון, לעתים עד כדי קריסה שלה ומוות, היא הסיבה העיקרית לכך שבמהדורת 2010 בספר ההנחיות לתרופות חיוניות של ארגון הבריאות העולמי הופיע קו מלוכסן ענק על פני העמוד העוסק בדיפירון (החומר הפעיל באופטלגין), ונוסף עליו משולש אזהרה שבתוכו סימן קריאה. במסגרת גדולה בחלקו העליון של העמוד נרשם: "השימוש בתרופה זו אינו מומלץ. היא עלולה להיות מסוכנת. היא הוסרה מהמדפים במדינות רבות. לעולם אין לרשום אותה כטיפול קו ראשון."

בעקבות האזהרה הזו ראיינתי באותה שנה לכתבה שפורסמה ב"זמנים בריאים" של ידיעות אחרונות את פרופ' פטר שונהופר, מומחה לפרמקולוגיה קלינית מגרמניה, שהיה בשנות השמונים ראש המחלקה לבטיחות בשיווק תרופות במשרד הבריאות בגרמניה המערבית, ובתוקף תפקידו היה אחראי על חקירת הבטיחות של הדיפירון.

שכיחות של 1 למיליון?

באותן שנים נערך, במימונה של חברת 'הוכסט' הגרמנית, שהייתה אז יצרנית הדיפירון הגדולה בעולם, מחקר בינלאומי שבחן את הסיכון ללקות באגרנולוציטוזיס – תופעת לוואי חמורה של החומר הפעיל באופטלגין, דיפירון, המתבטאת בירידה חדה ברמת הכדוריות הלבנות בדם. המחקר, שנקרא מחקר אגרנולוציטוזיס ואנמיה אפלסטית (IAAA), התבסס על נתונים של 23 מיליון בני אדם, שהתקבלו במערכות דיווח על תופעות לוואי במדינות שונות, ובוצע במספר מרכזים בעולם, בהם בין השאר גם בישראל. הממצאים פורסמו ב1986- והצביעו לכאורה על שכיחות של מקרה אחד ל1.1- מיליון משתמשים – וזה בעצם המקור לטענה המצוטטת מאז על ידי כל החברות המייצרות ומשווקות את הדיפירון, ולמרבה הצער, גם על ידי משרד הבריאות הישראלי.

ואולם, לדברי פרופ' שונהופר, השכיחות האמיתית של התופעה גדולה בכמה סדרי גודל. "בגרמניה, בהתבסס על מערכת הדיווח על תופעות לוואי של תרופות, חישבנו ומצאנו בשנת 1981 ששכיחות האגרנולוציטוזיס כתוצאה מדיפירון עמדה על מקרה אחד ל20- אלף משתמשים בשנה," הוא הסביר בראיון. "המשמעות של נתון זה במציאות היא ששכיחות התופעה גבוהה הרבה יותר, ועומדת למעשה על מקרה אחד ל1,000- משתמשים בשנה, שכן קיים תת-דיווח במערכות המדווחות. ואכן, מחקר שוודי שפורסם ב2002- מצא שהשכיחות של תופעת לוואי זו היא מקרה אחד ל1,000- משתמשים בשנה."

הנתונים האלה היו כמובן לא ממש ידידותיים עבור יצרניות הדיפירון, ולטענת פרופ' שונהופר, זו בדיוק הייתה הסיבה שבגללה מימנה הוכהסט את מחקר ה-IAAA – כדי לנסות לסתור אותם ולגמד את שכיחות תופעת הלוואי.  

לשם כך, הוא טוען, הם השתמשו ב'טריק' מטעה. "במטרה לגרום לדיפירון להצטייר כפחות רעיל צמצמו החוקרים את השכיחות השנתית של תופעת הלוואי - לשכיחות שבועית, ולשם כך חילקו את ההסתברות השנתית [ללקות באגרנולוציטוזיס] במספר השבועות בשנה [52 שבועות]. בדרך זו, השכיחות של אחד ל20- אלף בשנה מופחתת לשכיחות של אחד ל1.1- מיליון משתמשים בשבוע. החוקרים 'רק' שינו את המכנה כדי להציג שכיחות נמוכה הרבה יותר".

במלים אחרות, כפי שהבהיר פרופ' שונהאופר גם במאמר מערכת שפרסם ב-2003 בכתב העת Lancet, החוקרים השתמשו במכנה גדול הרבה יותר (52 שבועות בשנה) כדי לקבל שכיחות קטנה הרבה יותר של תופעת הלוואי. אבל החוקרים לא הסתפקו בכך. "הצעד הבא היה להשמיט את תיאור המכנה 'משתמש שבועי', ופשוט לתאר את השכיחות כמקרה אחד ל1.1- מיליון משתמשים. זו הייתה השתלשלות הדברים, והיא מראה כיצד פועלות מניפולציות מדעיות. כיום ישנם כבר כמה מומחים שמדברים על שכיחות של מקרי אגרנולוציטוזיס כתוצאה מדיפירון ליום שימוש, וכך הם מגיעים לשכיחות של מקרה אחד ל7.7- מיליון משתמשים". 

---

אם לסכם את המניפולציה שבה, לטענת פרופ' שונהאופר, השתמשו החוקרים מטעם חברת הוכהסט – היא מתבססת על "משחק המכנים": בשלב ראשון, מוצאים מכנה גדול (בהרבה) יותר כדי לחלק בו את כמות הדיווחים. כך מקבלים נתון קטן הרבה יותר. בשלב שני, משמיטים את תיאור המכנה ומציגים רק את הנתון שהתקבל, מבלי להסביר כיצד חושב, ומה היה המכנה שנבחר למטרה זו.

---

 

יותר מ-30 מדינות אסרו את השימוש

הממצאים המצביעים על כך ששכיחות תופעת האגרנולוציטוזיס גבוהה בהרבה מ"1 למיליון משתמשים" ממשיכים להיערם. כך לדוגמה, במחקר אוכלוסייה בהולנד שפורסם ב-1999 ב- Archives of Internal Medicine דווח כי התרופה מגבירה את הסיכון היחסי לאגרנולוציטוזיס פי 23.9. במחקר שפורסם ב-2017 בכתב העת Pediatric Anesthesia, אשר סקר את הספרות המחקרית על שימוש בדיפירון בילדים עד גיל 17, הגיעו החוקרים למסקנה כי "בעוד שלא ניתן לקבוע את הסיכון המוחלט לאגרנולוציטוזיס עם דיפירון בילדים, בהתבסס על ספרות זמינה, דיווחי מקרה מצביעים על כך שסיכון זה אינו זניח".

השכיחות והחומרה של תופעות הלוואי הספיקו ליותר מ-30 מדינות בעולם כדי לאסור את השימוש בתרופה לחלוטין, למרות יעילותה בשיכוך כאבים. בין המדינות הללו – שוודיה, ארצות הברית, קנדה, בריטניה, אוסטרליה, יפן, מרבית מדינות מערב אירופה, וגם מדינות כמו ניגריה, מרוקו, סוריה, תימן, זימבבואה, מלזיה, פקיסטן, גאנה וסרילנקה. בקנדה הוצאה התרופה מהשוק כבר ב-1963, בשבדיה ב-1974 ובארצות הברית ב-1977. כאמור, התרופה גם הוסרה מספר התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי. במהדורה של 2021, תחת הקטגוריה של תרופות נגד כאבים, פרצטמול ואיבופרופן מופיעים, אך לא דיפירון. במספר מדינות, בהן ספרד, פורטוגל, שוויץ וגרמניה, דיפירון מותרת לשימוש כתרופת מרשם בלבד. בגרמניה למשל, היא מותרת רק לטיפול בכאבים חמורים, כגון כאבים הנובעים מסרטן, שאינם מגיבים לתרופות אחרות, כאשר אם היא נרשמת ליותר מ-10 ימים, המטופלים נמצאים במעקב צמוד. לעומת זאת, בברזיל, מקסיקו, רוסיה, הודו וישראל, רשויות הבריאות מאפשרות לא רק להמשיך להשתמש בה – אלא אף במכירה חופשית, ללא צורך במרשם רופא אפילו.

כמה באמת נפגעו? 

במאמר שכותרתו "האם הגיע הזמן להגביל את השימוש הקליני בדיפירון?", אשר פורסם ב-2019 בכתב העת Colombian Journal of Anestesiology טוען ד"ר אוסקר גומז-דוארטאה מהחטיבה למחלות זיהומיות בילדים בבית הספר לרפואה ומדעי הביו-רפואה ג'ייקובס באוניברסיטת באפלו בניו-יורק, כי ההשפעה של המכירה החופשית של דיפירון באמריקה הלטינית יכולה להיות אחד הגורמים שבגינם תופעות מתונות יותר של התרופה אינן מזוהות ואינן מדווחות, ולכן ייתכן שישנו תת-דיווח לגביהן. לדבריו, התיעוד של תופעות הלוואי במצב כזה מוגבל למקרים חמורים בלבד, שבהם יש צורך בטיפול רפואי דחוף. "נכון לעכשיו", כתב ד"ר גומז-דוארטאה, "אין ראיות קליניות המצדיקות את השימוש בדיפירון כמשכך כאבים או כקו ראשון להורדת חום. יותר מ-30 מדינות בעולם שבשטחן נאסר השימוש בדיפירון, ביניהן קנדה, ארצות הברית ואנגליה, מוכיחות שתרופה זו אינה רק מיותרת, אלא עלולה להזיק לבריאות... למעשה, יש לבטל את המכירה החופשית של דיפירון ולא להתיר שימוש חסר הבחנה בו. רופאים הבוחרים להמשיך להשתמש בו כמשכך כאבים צריכים ליידע את המטופלים שלהם על השפעותיו המזיקות, לרבות הסיבוכים והסיכון למוות".

כמה אנשים באמת נפגעו לאורך השנים כתוצאה מאגרנולוציטוזיס בעקבות השימוש בדיפירון? איש אינו יודע בדיוק. ד"ר מאיר להב, מנהל מחלקה פנימית א' במרכז הרפואי בילינסון שאותו ראיינתי לכתבה ב-2010, סיפר שבמהלך השנים טיפל בכמה חולים שהגיעו במצב חמור כתוצאה מאגרנולוציטוזיס. "לדאבוני כולם נפטרו", הוא אמר. "אף אחד מהם לא התאושש, ואפילו לא הגיע להשתלת מוח עצם." ואולם, כפי שמבהיר ד"ר גומז-דוארטאה, בשל המכירה החופשית של התרופה בארץ, איש אינו יודע כמה מקרים פחות חמורים אירעו, שלא זוהו ולא דווחו.

באוגוסט 2012, בעקבות ארבעה מקרים נוספים של אגרנולוציטוזיס שנגרמו בעקבות נטילת אופטלגין, שלושה מהם חמורים, חזרתי שוב לד"ר להב, שהסביר שבישראל לא קיימת בפועל מערכת דיווח לניטור תופעות לוואי של תרופות. "צריכה להיות מערכת דיווח, אבל היא לא קיימת", הוא אמר. "באופן חוקי, רופאים אמורים אומנם לדווח על כל תופעת לוואי, אבל להערכתי, ברוב המכריע של המקרים, הם לא עושים זאת, ויותר מכך, לא אופתע גם אם חלק מהם לא יודעים אפילו שהם צריכים לדווח. באופן מעשי, ברור שבעידן המיחשוב לא צריכה להיות שום בעיה לדווח. האבחנה של הלם אנפילקטי או של אגרנלוציטוזיס הרי תמיד מופיעה במכתבי הסיכום והשחרור של חולים המשתחררים מאשפוז. השאלה הנשאלת היא מדוע המידע הזה לא עובר אוטומטית במחשב למשרד הבריאות? לשם השוואה, במקרים של אבחנת סרטן, ההעתק על האבחנה נשלח אוטומטית לרישום הסרטן במשרד הבריאות. למה אין מערכת כזו גם בהקשר לתופעות לוואי חמורות?".

אף על פי כן, כנראה שמשרד הבריאות מודע היטב לסיכונים ולתופעות הלוואי, שכן כבר במרץ 2012 שינה המשרד את הוראות הבטיחות בעלון לרופא ובעלון לצרכן של האופטלגין, והוסיף החמרות משמעותיות שהתייחסו הן לסיכונים ולתופעות הלוואי להתוויית התרופה והן להתוויות נגד (למי אסור להשתמש בתרופה). למרבה הצער, המשרד לא מצא לנכון לדווח על ההחמרות הללו לציבור.

בעקבות שורת המקרים שאירעה באוגוסט 2012 שנה הקים משרד הבריאות ועדת בדיקה כדי לבחון האם יש קשר בין השימוש בתרופה לבין המקרים, אך חברי הוועדה קבעו כי השימוש באופטלגין לא ייאסר, וכי "אין בסיס עובדתי לשנות את מדיניות המשרד בנוגע לתרופה זו".

יש לציין כי במרץ 2021 הודיעו חברת טבע ומספר חברות נוספות בשיתוף עם משרד הבריאות, לרופאים ולרוקחים, על סיכון פוטנציאלי חמור נוסף כתוצאה מנטילת דיפירון – פגיעה כבדית, ועל עדכון עלוני התרופות בהתאם. זאת, בעקבות דיווח על מקרים של פגיעה בכבד בעקבות נטילת התרופה. גם במקרה הזה, משרד הבריאות לא דיווח על השינויים בעלון לציבור.

לדברי פרופ' שונהאופר, הדרך שבה מוצגים הנתונים על שכיחות הסיכון של הדיפירון הוא דוגמה מצוינת לאופן שבו תעשיית התרופות פועלת להפצת מידע מוטעה בקרב אנשי המקצוע והמטופלים. המוטיבציה של חברות מסחריות ברורה. אבל מתברר שלא אחת, גם רשויות הבריאות משתפות פעולה עם ההטעיות הללו. "אפשר רק לפרש את הפעילות הזו כסימפטום לשחיתות בממשל, המושפע מתעשיית התרופות והלוביסטים שלהן", הוא אמר. 

---

לדברי פרופ' שונהאופר, הדרך שבה מוצגים הנתונים על שכיחות הסיכון של הדיפירון הוא דוגמה מצוינת לאופן שבו תעשיית התרופות פועלת להפצת מידע מוטעה בקרב אנשי המקצוע והמטופלים. המוטיבציה של חברות מסחריות ברורה. אבל מתברר שלא אחת, גם רשויות הבריאות משתפות פעולה עם ההטעיות הללו. "אפשר רק לפרש את הפעילות הזו כסימפטום לשחיתות בממשל, המושפע מתעשיית התרופות והלוביסטים שלהן", הוא אמר.

---

 

המכנה המשותף

הדיפירון הוא רק משל. דוגמה אחת לתופעה שלמרבה הצער היא אדירה ומפושטת, של האופן שבו רשויות הבריאות עצמן משתפות פעולה עם מניפולציות או אף משתמשות בעצמן במניפולציות כדי לקדם את האינטרסים של חברות שהן אמורות לפקח עליהן. למעשה, לאחרונה ממש, מניפולציה דומה מאוד, של "משחק במכנים", שימשה את משרד הבריאות בארץ כדי לנסות לעוות את ממצאי המחקר של פרופ' מתי ברקוביץ על תופעות הלוואי של חיסון פייזר שהזמין המשרד בדצמבר 2021. זאת, לאחר שרק בדצמבר 2021, שנה אחרי שמרבית אוכלוסיית ישראל חוסנה ב-2 ואף 3 מנות, מצא משרד הבריאות לנכון לפתח ולהכניס לשימוש מערכת ניטור פונקציונלית לניטור תופעות הלוואי. ביוני 2022 הציגו החוקרים, בראשות פרופ' ברקוביץ, את הממצאים בפני אנשי משרד הבריאות, שהצביעו על כך שתופעות הלוואי מהחיסון אינן קלות, נדירות וחולפות כפי שנטען, אלא למעשה, במקרים רבים הן חמורות, נמשכות חודשים ואף למעלה משנה, בחלק גדול מהמקרים גם חוזרות על עצמן בעקבות מנות נוספות, וכוללות גם תופעות חדשות, שאינן רשומות בעלון של פייזר. בתגובה, לאחר שבמשך חודשיים תמימים הסתיר משרד הבריאות את הממצאים מהציבור, וגם ממומחי המשרד עצמו, שבסוף חודש יוני אישרו את מתן החיסון גם לתינוקות החל מגיל 6 חודשים, באוגוסט השנה פורסם סוף סוף דו"ח רשמי. אלא שלא זו בלבד שהמשרד טען, בניגוד לממצאי המחקר, שלא נמצאו "סיגנלים חדשים" ומדאיגים, אלא שבמטרה לנסות לגמד את שכיחות תופעות הלוואי, חולקו מספר הדיווחים, שברובם המכריע הגיעו מקופה אחת קטנה (מאוחדת) במהלך 6 חודשים בלבד, החל מדצמבר 2021 ועד מאי 2022 – במכנה שכלל את כל 18 מיליון מנות החיסון שניתנו לאזרחי ישראל מאז דצמבר 2020. כך נכתב בדו"ח: "בישראל ניתנו סה"כ 18,134,973 מנות חיסון נגד נגיף הקורונה. במערכת המקוונת התקבלו סה"כ 8054 דיווחים, מתוכם 6259 דיווחים תקפים – כלומר, מזוהים, לא כפולים שהכילו מידע אודות התופעה".  

באותה מניפולציה השתמש המשרד לכל אורך הדו"ח, ביחס לכל אחת מתופעות הלוואי שנמצאו במחקר של פרופ' ברקוביץ וצוותו. לדוגמה, 830 תופעות הקשורות למערכת הלב וכלי הדם, חולקו במכנה של 16,088,714 – המספר הכולל של המנות שניתנו לאנשים בוגרים (מעל גיל 18) במדינת ישראל מאז דצמבר 2020.

יתר על כן, המשרד הגדיל לעשות ואף חילק את מספר הדיווחים של נשים ונערות על בעיות במחזור החודשים – במכנה שכלל למרבה האבסורד גם גברים. רק לאחר שהמניפולציה נחשפה, שינה המשרד באישון לילה את הדו"ח והסיר את הגברים מהמכנים. את יתר הנתונים המטעים הוא הותיר על כנם.

למניפולציות מטעות מהסוג הזה יש מחיר כבד – ומי שמשלם את המחיר הזה הוא תמיד הציבור, שאותו נועדו המניפולציות הללו להטעות. למרבה הצער, משבר הקורונה הדגים באופן הברור ביותר את הטענות שהעלה פרופ' שונהופר, טענות שאותן מעלים למעשה חוקרים רבים כבר עשרות שנים – שרשויות הבריאות שבויות לעתים קרובות מדי בשבי רגולטורי, שאליו הן נכנסות מרצון. לכן, הפתרון חייב לבוא אך ורק מלמטה, מהציבור. חוסר האמון שמשרד הבריאות, כמו גם רשויות בריאות נוספות בעולם, מבינים כבר שרכשו במהלך שלוש השנים האחרונות, הוא סימפטום לכך שהציבור כן מתחיל להבין שעובדים עליו. אולי זה קורה לאט מדי ומאוחר מדי, אבל ההבנה הזו מחלחלת וחוזרת אל הרשויות כבומרנג. כמה זמן יוכלו הרשויות להמשיך לטעון שתופעה ששוב ושוב מתים ממנה אנשים היא "תופעה של 1 למיליון", או למחוק ולהעלים תופעות של חיסון ניסיוני גם כשהממצאים נחשפים לציבור, ובקולם של החוקרים שהם עצמם שכרו? התשובה תלויה אך ורק בנו.

משרד הבריאות השיב בתגובה לכתבה:

"משרד הבריאות חקר את נסיבות מקרה המוות המצער של הצעירה בסמיכות לנטילת אופטלגין (דיפירון) והערכת המומחים הייתה כי לא ניתן לקשר בין האירוע לנטילת התרופה. המחלקה לניהול סיכונים באגף הרוקחות מבצעת מעקב שוטף והדוק אחר תופעות לוואי ומידע בטיחותי לתרופות מהארץ ומהעולם, לרבות תרופות המכילות דיפירון, וממשיכה לקיים דיוני הערכת סיכון-תועלת במטרה להבטיח את בריאות הציבור".

 מחברת טבע נמסר בתגובה:

"טבע חולקת מכל וכל על האופן המגמתי שבו מוצגים הדברים בכתבה. אופטלגין הוא תכשיר המשווק עשרות שנים בישראל ובעולם, בעל אפקטיביות ופרופיל בטיחות גבוהים, לצד סיכויי תמותה נמוכים גם ביחס ליתר משככי הכאבים. אגרנולציטוזיס היא תופעת לוואי נדירה ביותר המוכרת בעשרות תרופות שונות הנמצאות בשימוש, ובטיפול רפואי ערני, אחראי ונכון ניתנת להתמודדות גם באותם מקרים נדירים. טבע בקשר רציף עם משרד הבריאות בנוגע לדיווחי אגרנולציטוזיס, ובנוסף, כחברת פארמה בינלאומית אחראית, מנהלת מעקב עצמאי משלה על כל הדיווחים בנושא בארץ ובעולם. ביחס למאות מיליוני כדורי מולקולת דיפירון שנצרכו במדינת ישראל בשנים האחרונות, כמות הדיווחים שתועדה הינה מזערית ובשכיחות נמוכה מאוד ביחס להיקף השימוש בתכשיר. בארה"ב בה לא נעשה שימוש בדיפירון הצוותים הרפואיים נאלצים לפנות במקרים של כאבים חזקים לאפיק הטיפולי של משככי כאבים פוטנטיים וממכרים יותר".