"להפסיק ולחדול": מסמכים שנחשפו בחקירת הסנאט האמריקאי מעלים שאלות קשות על האופן שבו טיפל ה-FDA בהתרעות בטיחות על חיסוני ה-mRNA

בפברואר 2021, פחות מחודשיים לאחר תחילת מבצע החיסונים לקורונה בארצות הברית, פנתה ד"ר אנה סזארפמן, אחת המומחיות הבכירות בתחום כריית נתוני בטיחות ב-FDA, לבכירי הסוכנות עם אזהרה מטרידה.

היא הזהירה כי שיטת כריית הנתונים שבה השתמשה הסוכנות לניטור תופעות לוואי עלולה, בשל מגבלה סטטיסטית מוכרת, להחמיץ אותות בטיחות חשובים. יחד עם הסטטיסטיקאי ביל דומושל, מי שנחשב לאחד המומחים המובילים בעולם בתחום קריית נתוני בטיחות, היא הציעה שיטת ניתוח מתקדמת יותר, שנועדה להתמודד עם הבעיה.

שבועות ספורים לאחר מכן, כאשר השיטה החדשה הופעלה על נתוני מערכת הדיווחים VAERS, החלו להופיע עשרות אותות בטיחות שלא זוהו בשיטת הניתוח המקובלת שבה השתמש ה-FDA. בין היתר, עלו אותות הקשורים למוות לבבי פתאומי, אוטם ריאתי, שיתוק על שם בל (Bell's palsy), ואירועים קרישתיים.

מה שקרה בהמשך מעלה שאלות מטרידות על מה שידעו בכירי ה-FDA בזמן אמת, ומדוע, במקום להתמקד באותות הבטיחות שהחלו להופיע עם הפעלת השיטה החדשה, המאמצים המתועדים במסמכים התמקדו בהתמדה בבלימת ההתרעות ובמניעת הפצתן.

את הפרשה חשף דו"ח שפרסם באפריל האחרון הסנטור רון ג'ונסון, יו"ר ועדת המשנה הקבועה לחקירות של הסנאט האמריקאי.

הדו"ח בן 39 העמודים, Unmasked, חושף כיצד בכירים ב-FDA, שבתחילת הדרך הודו בחשיבות ההתרעות שהעלתה סזארפמן והבטיחו לבחון אותם, הפכו בתוך חודשים את יחסם אליה מקצה לקצה, הציגו אותה עצמה כ"הסחת דעת" והורו לה "להפסיק ולחדול" מהמשך עבודתה", ואף הזהירו כי האסטרטגיה שבה היא משתמשת עלולה להזין "רטוריקת אנטי-חיסונים".

49 מקרים של "מיסוך קיצוני"

ההתכתבויות הפנימיות מלמדות שד"ר אנה סזארפמן נחשבה בעיניי בכירי ה-FDA לסמכות מקצועית בתחום כריית נתוני הבטיחות. איש לא הטיל ספק במומחיותה. להיפך. בכירי הארגון הכירו היטב בידע ובניסיון שלה בתחום. באחד המיילים כתבה ד"ר בת'אני באר כי סזארפמן הייתה מעורבת בפיתוח מערכת כריית הנתונים שבה השתמש ה-FDA, והוסיפה: "אני יודעת שהיא יודעת הרבה יותר ממני על כריית נתונים". בהתכתבות אחרת הודה ד"ר קרייג זינדרמן: "אני לא מתיימר להבין את זה...", בהתייחסו לניתוחים שביצעו סזארפמן ודומושל.

על הרקע הזה, לא מפתיע שכאשר סזארפמן פנתה ב-14 בפברואר 2021 לפיטר מרקס, מנהל ה-CBER, והתריעה כי שיטת הניתוח שבה השתמש ה-FDA עלולה להחמיץ אותות בטיחות, תגובתו הראשונה הייתה לקבוע עימה פגישה כדי לשמוע את הצעתה.

בפגישה, שהתקיימה ב-1 במרץ, הציגה סזארפמן בפני מרקס ובכירים נוספים את מגבלות שיטת ה-MGPS ואת שיטת ה-RGPS שפיתח ביל דומושל. היא הסבירה כי השיטה החדשה מייצגת את ה-"state of the art" בתחום, ומסוגלת להתמודד טוב יותר עם בעיית ה-masking ועם גורמים מבלבלים נוספים.

בסיום הפגישה הודה לה מרקס במייל אישי: "תודה שהקדשת זמן כדי לעבור איתנו על הדברים בצורה כה יסודית... נעבור על הסוגיות שהצגת ונבחן אותן". לאחר מכן הוא אף קבע פגישת המשך עם בכירים נוספים כדי לדון כיצד להתקדם בעקבות ההצעה.

כעבור ימים ספורים קיבלה סזארפמן גישה לנתוני ה-VAERS באמצעות מערכת Empirica. גם לכך לא הייתה התנגדות מצד בכירי ה-CBER. להיפך. בהתכתבות פנימית מ-11 במרץ כתבה באר כי חשבונה של סזארפמן יישאר פעיל, ואחד הבכירים אף הבהיר כי אין לו כל התנגדות לכך שתקבל גישה לנתונים.

ב-26 במרץ 2021 הוצגו לבכירי ה-FDA תוצאות הניתוח הראשון שביצעה סזארפמן באמצעות שיטת ה-RGPS. התוצאות היו חריגות. על פי המסמכים המצוטטים בדו"ח, הניתוח זיהה 49 מקרים של "מיסוך קיצוני" (extreme masking) – מצבים שבהם בעיית ה-masking הסתירה או החלישה אותות בטיחות. לאחר תיקון הבעיה, כ-25 מאותם מקרים הפכו לאותות בטיחות מובהקים סטטיסטית שלא זוהו קודם בשיטת הניתוח הרשמית שבה השתמש ה-FDA. בין היתר, הופיעו אותות הקשורים למוות לבבי פתאומי, אוטם ריאתי, חסימת עורק מוחי, שבץ בגרעיני הבסיס, שיתוק על שם בל ואירועים קרישתיים שונים.

חשוב להדגיש כי הופעתו של אות בטיחות במערכת ה-VAERS אינה הוכחה לכך שהחיסון גרם לאירוע המדווח. מערכת ה-VAERS נועדה לזהות סימני אזהרה מוקדמים, לא להוכיח קשר סיבתי. אלא שכדי שניתן יהיה לבדוק האם קיים קשר כזה, צריך קודם כל לזהות את האות. אם שיטת הניתוח עצמה מחמיצה אותות בטיחות, ייתכן שגם תהליך הבדיקה לא יתחיל כלל.

ארבעה ימים בלבד לאחר מכן, ב-30 במרץ, הופצו הממצאים גם לבכירים נוספים ב-FDA וב-CDC. במסמכים המצוטטים בדו"ח מתואר כיצד סטיב מנשיק, מבכירי תחום הבטיחות ב-CBER, העביר רשימת אותות בטיחות שזוהו באמצעות מערכת כריית הנתונים, וצירף מצגת פנימית שעסקה במגבלות שיטת ה-MGPS. על פי הדו"ח, חלק מהמגבלות שתוארו במצגת היו דומות לאלה שעליהן התריעה סזארפמן כבר בתחילת החודש. לא ברור מהמסמכים כיצד הגיבו לכך בכירי שתי הסוכנויות.

כעבור כשבועיים, ב-10 באפריל, העביר דומושל ניתוח נוסף, שהתבסס על נתוני VAERS מעודכנים. הפעם הוא הצביע במפורש על הבעיה שלדבריו ניצבה בלב שיטת הניתוח. מאחר שכ-99% מהדיווחים שהתקבלו בשנת 2021 היו קשורים לחיסוני הקורונה, הוא כתב, שיטת ההשוואה הקיימת מתקשה לזהות אותות בטיחות חריגים, משום שכמעט כל קבוצת ההשוואה מורכבת אף היא מדיווחים על אותם חיסונים.

סזארפמן העבירה את הניתוח לבכירי ה-FDA והוסיפה:"אני חושבת שאנחנו צריכים להזמין את ביל [דומושל] כדי שידבר איתנו על השפעת גורמי ההתאמה, כדי שכולנו נוכל ללמוד מהידע שלו".

יומיים לאחר מכן שאלה מאנט ניו, מבכירות תחום הביוסטטיסטיקה ב-CBER: "האם זה משפיע על תוצאות כריית הנתונים שאנחנו מקבלים ב-2021?" תשובתה של סזארפמן הייתה קצרה וחד-משמעית: "בדיוק". לדבריה, העובדה שכ-99% מהדיווחים במערכת עסקו בחיסוני הקורונה אכן השפיעה על תוצאות הניתוח, ולכן חייבה התאמה של השיטה.

ההתכתבויות נמשכו גם בחודשים מאי, יוני ויולי. סזארפמן המשיכה להעביר לבכירי ה-FDA ניתוחים חדשים שהצביעו על אותות בטיחות שלא זוהו בשיטה הרשמית, והדגישה כי השיטה שפיתחו היא ודומושל מפחיתה באופן משמעותי את השפעתם של גורמים מבלבלים. באחד המיילים כתבה כי אותות הבטיחות המתקבלים באמצעות שיטתם "גבוהים בהרבה" מאלה שמזהה השיטה שבה משתמש ה-FDA, ובמיוחד בכל הנוגע לאוטם שריר הלב. בהתכתבות אחרת, מחודש יוני, ציינה כי אינה מופתעת מכך ששיטת ה-MGPS לא הצליחה לזהות את האותות הללו, משום שזו הייתה בדיוק הבעיה שעליה התריעה מלכתחילה. בהמשך דיווחה כי השיטה החדשה מזהה לא רק אותות הקשורים לאוטם שריר הלב ולאירועים תסחיפיים, אלא גם אות בטיחות לתמותה מוגברת הקשור לחיסוני הקורונה.

ככל שנוספו דיווחים למערכת, כך הלכה והתארכה רשימת אותות הבטיחות שהופיעו לאחר תיקון בעיית ה-masking, אך לא זוהו בשיטת הניתוח הרשמית של ה-FDA.

להפסיק ולחדול

אלא שככל שהצטברו אותות הבטיחות שעליהם דיווחו סזארפמן ודומושל, כך הלך והוסט מוקד הדיון. במקום להתייחס למשמעותם של הממצאים, ההתכתבויות החלו לעסוק יותר ויותר בסזארפמן עצמה.

בחודש מאי 2021, כחודשיים בלבד לאחר שבכירי ה-FDA הודו לסזארפמן על הצגת השיטה החדשה ואפשרו לה לנתח את נתוני ה-VAERS, החל להופיע שינוי ראשון בטון ההתכתבויות. בהתכתבות פנימית בין ד"ר דייוויד מנשיק, מנהל משרד ניהול הסיכונים והאפידמיולוגיה ב-CBER, ד"ר נראיאן נאיר, מנהל חטיבת הביוסטטיסטיקה והפרמקו-אפידמיולוגיה, וד"ר קרייג זינדרמן, נוסחה טיוטת מייל שנשלחה לבסוף על ידי זינדרמן לסזארפמן. המייל לא כלל ביקורת מקצועית על הניתוחים של סזארפמן או על שיטת ה-RGPS, ולא חלק על אותות הבטיחות שעליהם היא דיווחה. אף על פי כן, הוא הורה לה "להימנע בשלב זה מהכנה ומהפצה של דוחות וניתוחים של כריית נתונים".

ב-15 בספטמבר 2021 עלתה הפרשה מדרגה נוספת. לאחר שבמשך חודשים המשיכו סזארפמן ודומושל להעביר לבכירי ה-FDA ניתוחים נוספים, שהצביעו על אותות בטיחות חדשים ועל פערים בין תוצאות שיטת ה-RGPS לבין שיטת הניתוח הרשמית, פנה פיטר מרקס, מנהל ה-CBER דאז לפטריציה קבאצוני, מנהלת מרכז התרופות של ה-FDA שבו הועסקה סזארפמן. "אני באמת מצטער להטריד אותך בעניין הזה", הוא כתב. "אבל הנושא הזה כבר הפך לבעיה משמעותית...".

מרקס המשיך: "אנה סזארפמן החליטה על דעת עצמה לבצע ניתוחים של נתוני VAERS במסגרת עבודתה ב-FDA. עם זאת, היא אינה עושה זאת בשיתוף עם הסטטיסטיקאים שלנו ב-CBER. להיפך, היא התבקשה להפסיק ולחדול [מכך]".

את בקשתו להפסיק את עבודת הניתוח שלה נימק מרקס כך: "משום שהאסטרטגיה שבה היא משתמשת עלולה ליצור קונפליקטים שגויים שמזינים רטוריקת אנטי-חיסונים".

פיטר סטיין, מנהל המשרד לתרופות חדשות ב-CDER דאז, השיב למרקס עוד באותו יום: "תודה שהסבת את תשומת ליבי לכך. הבהרנו לה שהיא אינה אמורה לדון בניתוחים פנימיים או להעבירם לגורמים חיצוניים, וכי עליה להתמקד בעבודה שהוגדרה לה". הוא סיים את המייל במשפט: "אני מקווה שלא יהיו לך הפתעות נוספות".

הדיון נמשך, אבל נעלם מהעין הציבורית

המאמצים להגביל את ניתוחי כריית הנתונים על בטיחות חיסוני הקורונה לא התמקדו רק בעבודתה של סזארפמן. במקביל לניסיון הנמרץ לעצור את ניתוחיה, החלו בכירי ה-FDA לצמצם גם את הפצתם של דוחות כריית הנתונים הפנימיים של הסוכנות עצמה על בטיחות חיסוני הקורונה.

מהמסמכים המצוטטים בדו"ח עולה שכחודש לפני שמרקס פנה לקבאצוני, הודיע ד"ר דיוויד מנשיק, מנהל משרד ניהול הסיכונים והאפידמיולוגיה ב-CBER לעמיתיו ב-CDC כי ה-FDA מתכנן לצמצם את הפצת דוחות כריית הנתונים השבועיים, "בעיקר מטעמי אבטחת מידע". הדו"ח מציין כי לא ברור מהם אותם "טעמי אבטחת מידע" שאליהם התייחס מנשיק.

אלא שמתברר שבאותה תקופה ממש, בזמן שעבודתה של סזארפמן נבלמה, הדיון המקצועי על מגבלותיה של שיטת ה-MPGS ב-FDA נמשך מאחורי הקלעים. בכירי הסוכנות המשיכו לדון במגבלת ה-masking שעליה התריעו סזארפמן ודומושל חודשים לפני כן.

ב-22 בספטמבר 2021 הפיץ מנשיק טיוטת מאמר מקצועי שעסקה במגבלות שיטת ה-MPGS. הטיוטה הכירה בכך שהיעדרו של אות בטיחות אינו מעיד בהכרח על היעדרו של סיכון, והסבירה שכאשר מערכת הדיווחים מוצפת בדיווחים על מוצר אחד, עלולה להיווצר תופעת masking, שבה אותות בטיחות נחלשים או אף אינם מזוהים כלל.

חודשים לאחר שסזארפמן ודומושל התריעו מפני אותה מגבלה בדיוק, היא כבר תוארה גם בטיוטת מאמר מקצועי שהופצה בתוך ה-FDA. אלא שאז, כשהמאמר עצמו פורסם לבסוף, התברר שכמה מהקטעים המרכזיים שעסקו במגבלות של שיטת ה-MGPS כבר לא הופיעו בו.

על פי דו"ח הסנאט, הוסרו מהגרסה הסופית ההתייחסויות לכך שהיעדרו של אות בטיחות אינו שולל בהכרח קיומו של סיכון, וכן ההסבר שלפיו תופעת ה- maskingעלולה לגרום לכך שאותות בטיחות לא יזוהו כאשר מערכת הדיווחים מוצפת בדיווחים על מוצר מסוים. במקומם, הגרסה שפורסמה הציגה תיאור מצומצם יותר של שיטת ה-MGPS, מבלי לכלול את הדיון המפורט במגבלותיה שהופיע בטיוטה הפנימית.

דו"ח הסנאט אינו קובע מי החליט להסיר את הקטעים הללו או מדוע הוסרו. אולם ההשוואה בין שתי הגרסאות מראה כי דווקא הדיון במגבלה שעליה התריעו סזארפמן ודומושל במשך חודשים לא נכלל בסופו של דבר במאמר שפורסם.

"שערוריית הממשל הגדולה ביותר"

בזמן שהדיונים הללו התנהלו ב-FDA, מבצע החיסונים בארצות הברית וביתר העולם נמשך במלוא הקצב. מיליוני מנות נוספות ניתנו לציבור. אותות הבטיחות שעליהם דיווחו סזארפמן ודומושל באמצעות השיטה החדשה לא פורסמו לציבור ולא הובילו לשינוי גלוי במדיניות הניטור של ה-FDA, וה-FDA וה-CDC המשיכו להסתמך על השיטה הרשמית.

בשנים שלאחר מכן, לפחות חלק מהאותות הפכו לנושאי בטיחות רשמיים שנבחנו על ידי ה-FDA וה-CDC. ביוני 2021 הוסיף ה-FDA אזהרה מפני מיוקרדיטיס ופריקרדיטיס לעלונים של חיסוני ה-mRNA. בהמשך נבחנו גם אותות בטיחות נוספים שהופיעו בממצאים של סזארפמן ודומושל, ובהם אות לשבץ איסכמי לאחר מנת הדחף הביוולנטית של פייזר, שעליו דיווחו ה-FDA וה-CDC בינואר 2023 בקרב בני 65 ומעלה, אף שהדגישו כי באותה עת לא ניתן היה לקבוע קשר סיבתי.

בינתיים, מאחורי הקלעים, הדיון בבעיית ה-masking לא פסק. בנובמבר 2022 כתב ד"ר דייוויד מנשיק לד"ר נראיאן נאיר על האפשרות שבעיה זו תוביל לפרשנות שגויה של תוצאות כריית הנתונים. חודשים ספורים לאחר מכן, באוקטובר 2023, שלח נאיר מייל מקיף לבכירים ב-FDA, ובהם ד"ר ג'ון ס ווד"ר טום שימבוקורו, שבו שב והסביר את מגבלות השיטה הרשמית שבה השתמשו הסוכנויות. הוא כתב כי בתקופת חיסוני הקורונה הפכה בעיית ה-masking למשמעותית במיוחד, משום שרוב הדיווחים במערכת היו קשורים לחיסוני הקורונה עצמם, מצב שעלול להחליש את עוצמתן של אותות הבטיחות. נאיר הודה במייל כי הסוכנות הייתה מודעת למגבלת ה-masking עוד לפני המגיפה ובמהלכה. הוא אף חשף כי בתוך ה-FDA התקיים דיון על שימוש בכלי חדש שנועד להתגבר עליה, אך הוחלט שלא לעשות זאת במסגרת אישור החירום (EUA).

שנה לאחר מכן, בספטמבר 2024, השוותה ד"ר בת'אני באר בין השיטה החדשה שהציעה סזארפמן, לבין השיטה הרשמית של ה-FDA, ומצאה כי עבור חלק מהאירועים השיטה החדשה הניבה תוצאות גבוהות משמעותית. בתגובה כתב ד"ר מנשיק כי "באופן כללי" השיטה החדשה "נראית רגישה יותר". באר הוסיפה כי ההרעה איזו מהשיטות עדיפה מחייבת מומחיות בכריית נתונים, וכי לדעתה יש לערב בהחלטה מומחה בתחום.

זו התמונה שעולה מהמסמכים: מומחית בכירה של ה-FDA התריעה כי שיטת הניטור שבה השתמשה הסוכנות עלולה להחמיץ אותות בטיחות. היא קיבלה גיבוי ראשוני, הציגה שיטה חלופית, וברגע שהחלה להשתמש בה זיהתה באמצעותה עשרות אותות שלא הופיעו בשיטה הרשמית. אלא שככל שהממצאים הצטברו, הדיון הלך והתרחק מהאותות. במקום בחינה מחודשת של שיטת הניתוח, בכירי ה-FDA החלו להתמקד בחששות מההשלכות של עצם העלאתם. עבודתה הופסקה וההפצה של דוחות כריית הנתונים צומצמה. הדיון המקצועי במגבלות השיטה נמשך הרחק מהעין הציבורית. רק בשנים שלאחר מכן הודו בכירי הסוכנות כי בעיית ה-masking הייתה מוכרת, וכי השיטה שהציעה הייתה רגישה יותר.

"במהלך חיי לא הייתה שערוריית ממשל גדולה יותר, ואף כעת, כאשר בידינו הוכחות מתועדות לשחיתות, רוב כלי התקשורת הוותיקים עדיין מסרבים לדווח עליה", כתב ג'ונסון במאמר שפרסם לפני כמה ימים.