מחקר: הניסויים הקליניים שהובילו לאישור הפרוזאק לילדים ובני נוער העלימו מקרים של ניסיונות התאבדות לאחר נטילת התרופה

כשאושרה הפרוזאק (פלואוקסטין) לשימוש על ידי ה-FDA ב-1987, היא הפכה עד מהרה לנוגד הדיכאון הנפוץ ביותר בשימוש, ולבלוקבאסטר - הצלחה מסחרית מסחררת עבור היצרנית שלה, אלי לילי. "תרופת האושר", כך היא כונתה. ב-2002 הצליחה אלי לילי לחדור גם לשוק הילדים, לאחר שה-FDA הרחיב את האישור לתרופה גם לטיפול בדיכאון ובחרדה בילדים ובני נוער.

האישור לתרופה, שהייתה הראשונה ממשפחת ה-SSRI שזכתה לאישור רשות המזון והתרופות האמריקנית, התבסס על נתונים משני מחקרים קליניים שנערכו בקרב ילדים ובני נוער שסבלו מדיכאון מג'ורי – שניהם פורסמו בכתבי עת מדעיים ועברו ביקורת עמיתים. הראשון פורסם ב-1997 בכתב העת Archives Of General Psychiatry וכלל 96 ילדים ובני נוער, והמחקר השני פורסם ב-2002 בכתב העת  Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry (JAACAP), וכלל 219 ילדים ובני נוער. שני המאמרים דיווחו על יתרון קטן של הפרוזאק על פני פלצבו בקרב ילדים ובני נוער עם דיכאון מג'ורי, ונראה שלא היו חששות בטיחותיים גדולים. "נראה כי פלואוקסטין 20 מ"ג ליום נסבל היטב ויעיל לטיפול חריף ב-MDD (דיכאון מג'ורי) בקרב ילדים ומתבגרים", כתבו החוקרים במסקנתם במחקר השני. בעקבות האישור הפך הפרוזאק לאחת מהתרופות נוגדות הדיכאון הנרשמות ביותר לילדים ולמתבגרים בארצות הברית ובאנגליה.

אלא שמתברר שילדים ובני נוער שהשתתפו בשני המחקרים המרכזיים הללו ניסו להתאבד לאחר נטילת התרופה, אך אירועים אלה לא נכללו בפרסומים בכתבי העת הרפואיים. כך חושף מחקר שניתח את הפרוטוקולים ודו"חות המחקר של שני המחקרים שהוגשו לרגולטורים על ידי החברה. בניגוד למה שנטען במחקרים המקוריים, הניתוח החדש מגלה כי הפרוזאק אינו בטוח ואינו יעיל לטיפול בדיכאון בילדים ובני נוער.

---

מתברר שילדים ובני נוער שהשתתפו בשני המחקרים המרכזיים הללו ניסו להתאבד לאחר נטילת התרופה, אך אירועים אלה לא נכללו בפרסומים בכתבי העת הרפואיים. כך חושף מחקר שניתח את הפרוטוקולים ודו"חות המחקר של שני המחקרים שהוגשו לרגולטורים על ידי החברה. בניגוד למה שנטען במחקרים המקוריים, הניתוח החדש מגלה כי הפרוזאק אינו בטוח ואינו יעיל לטיפול בדיכאון בילדים ובני נוער.

---

 

אירועים אובדניים היו חסרים בפרסומים ובדו"חות המחקר

פרופ' פיטר גוטשה, מומחה לרפואה פנימית ואפידמיולוג שהיה בין המייסדים של ארגון הקוקריין (ארגון מדענים עצמאי בינלאומי שמבצע סקירות מחקרים שיטתיות), ועד לפני מספר שנים ראש הזרוע הנורדית של הארגון, והפסיכיאטר ד"ר דיוויד הילי,  הצליחו להשיג מה-MHRA - רגולטור התרופות הבריטי, את הפרוטוקולים ואת דוחות המחקר של שני המחקרים הקליניים, השוו את הדוחות עם הפרסומים המקוריים וניתחו את הנתונים מחדש.

בניתוח שלהם, שהתפרסם בכתב העת International Journal of Risk & Safety in Medicine, הם גילו שאירועים אובדניים רבים בקרב משתתפי הניסויים שקיבלו פרוזאק הועלמו מהפרסומים, או תויגו באופן שגוי. כך לדוגמה, במחקר הראשון, דו"ח המחקר הקליני תיאר שני מטופלים שניסו להתאבד לאחר 12 ו-15 ימים של נטילת הפרוזאק. ואולם, אירועים אלו לא נכללו במאמר בכתב העת. "אירועים אובדניים היו חסרים בפרסומים ובדו"חות המחקר. אירועים מקדימים להתאבדות או לאלימות התרחשו לעתים קרובות יותר ב(קבוצת) הפלואוקסטין מאשר בפלצבו", כתבו החוקרים.

בנוסף, גוטשה והילי מצאו בעיות מתודולוגיות הקשורות ל"סמיות" בשני המחקרים – כאשר מתברר שהחוקרים  היו מודעים ככל הנראה אילו מהמשתתפים נטלו את התרופה ואילו את הפלצבו.

"סמיות כפולה" היא תנאי מחקרי שבו גם הנסיינים וגם המשתתפים אינם יודעים האם קיבלו את התרופה הניסיונית או פלצבו. לתנאי הזה יש חשיבות רבה להקטנת הטיות מודעות ולא מודעות במחקרים קליניים, והפרתו פותחת את הדלת להטיות ואף למגוון אפשרויות להונאה במחקר. לדוגמה, אם החוקרים רואים שמשתתף בקבוצה שקיבלה את התרופה הניסיונית ניסה להתאבד, הם יכולים להחליט להסיר אותו – מה שאכן קרה במקרה של מחקרי הפרוזאק.

---

הם גילו שאירועים אובדניים רבים בקרב משתתפי הניסויים שקיבלו פרוזאק הועלמו מהפרסומים, או תויגו באופן שגוי. כך לדוגמה, במחקר הראשון, דו"ח המחקר הקליני תיאר שני מטופלים שניסו להתאבד לאחר 12 ו-15 ימים של נטילת הפרוזאק. ואולם, אירועים אלו לא נכללו במאמר בכתב העת. "אירועים אובדניים היו חסרים בפרסומים ובדו"חות המחקר.

---

 נוסף על כך, גוטשה והילי גם גילו שלמשתתפים שגויסו למחקרים הקליניים ונטלו לפני כניסתם למחקר תרופה נוגדת דיכאון, ניתן רק שבוע אחד "לשטוף" את התרופה מגופם לפני שחילקו אותם לקבוצות המחקר והפלצבו. כתוצאה מכך סבלו חלק מהמשתתפים שנמנו על קבוצת הפלצבו מתסמיני גמילה חמורים, מה שהקשה על בירור רמת הנזק האמיתית בקבוצת המחקר.

לבסוף, כאשר גוטשה והילי ניתחו מחדש את הנתונים ביחס ליעילות התרופה לטיפול בדיכאון, לא נמצאה שום תועלת משמעותית מנטילת הפרוזאק בהשוואה לפלצבו.

 
מקור תמונה: ויקיפדיה

קטיף דובדבנים: מניפולציות במחקרים הקליניים

מה שאיפשר לגוטשה ולהילי לבצע את הניתוח המחודש של מחקרי הפרוזאק היא יוזמה בינלאומית של חוקרים עצמאיים שנקראת RIAT – Restoring Invisible and Abandoned Trials, להתמודד עם הטיות ומניפולציות בדיווח על מחקרים קליניים בכתבי העת הרפואיים, במטרה לספק מידע מדויק יותר למטופלים, לרופאים ולמקבלי החלטות אחרים בתחום הבריאות. זאת, באמצעות שחזור מחקרים קליניים שפורסמו בעבר, על ידי השגה וניתוח של מסמכים שהוגשו לרגולטורים על ידי חברות התרופות.

מחקרים קליניים מבוקרים, כפולי סמיות ואקראיים (כלומר, שהמשתתפים בהם מחולקים באופן אקראי לקבוצת המחקר והפלצבו) נחשבים ל"תקן הזהב" של הרפואה לראיות מחקריות מהימנות. למרבה הצער, ניתוחים נוספים שבוצעו עד כה במסגרת יוזמת ה-RIAT ועל ידי חוקרים נוספים מצביעים על כך שחלק ניכר מהנתונים במחקרים המפורסמים בכתבי עת רפואיים שנחשבים לאיכותיים - אינם שלמים, מוטים, ולעתים קרובות נבחרים בשיטה של "קטיף דובדבנים", כאשר תופעות לוואי חמורות מדווחות פחות, או אף מועלמות כליל מן הפרסומים.

כך לדוגמה, במחקר שכונה "מחקר 329", מחקר שפורסם ביולי 2001 בכתב העת Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry in 2001, שבחן את היעילות והבטיחות של התרופה פקסיל (פרוקסטין) של GSK בקרב 275 מתבגרים שסבלו מדיכאון מג'ורי, החוקרים טענו כי "פרוקסטין בדרך כלל נסבל היטב ויעיל". ואולם, ניתוח מחודש של נתוני המחקר לאחר השגת מסמכים רגולטוריים חשף שהממצאים היו למעשה הפוכים. החוקרים ששחזרו את הנתונים מצאו שהתרופה לא הייתה יעילה ולא הייתה בטוחה לטיפול בדיכאון בילדים ובבני נוער. גם במקרה זה, הפער בין ממצאי המחקר המקורי לבין הניתוח המחודש נבעו מהשמטה של אירועים אובדניים מקבוצת המחקר שקיבלה את התרופה הניסיונית, או מסיווג שלהם תחת הגדרות כמו "רגישות רגשית". "אני מחשב את זה להונאה", אמר פרופ' גוטשה בראיון לד"ר מריאן דמאסי, עיתונאית וחוקרת רפואית, שהתפרסם באתר מכון בראונסטון.

---

מחקרים קליניים מבוקרים, כפולי סמיות ואקראיים נחשבים ל"תקן הזהב" של הרפואה לראיות מחקריות מהימנות. למרבה הצער, ניתוחים נוספים שבוצעו עד כה במסגרת יוזמת ה-RIAT ועל ידי חוקרים נוספים מצביעים על כך שחלק ניכר מהנתונים במחקרים המפורסמים בכתבי עת רפואיים שנחשבים לאיכותיים - אינם שלמים, מוטים, ולעתים קרובות נבחרים בשיטה של "קטיף דובדבנים", כאשר תופעות לוואי חמורות מדווחות פחות, או אף מועלמות כליל מן הפרסומים.

---

דוגמה נוספת להטיות כאלה פורסמה ב-2018 בכתב העת Psychological Medicine . מבין 105 מחקרים על נוגדי דיכאון שאושרו בארה"ב ונרשמו במאגר המחקרים הפדרלי, 53 מחקרים (50%) הוגדרו על ידי ה-FDA כבעלי תוצאות "חיוביות" ו-52 (50%) הוגדרו כבעלי תוצאות "שליליות" או שנויות במחלוקת. בעוד שכמעט כל המחקרים החיוביים מלבד אחד (98%) פורסמו בספרות המחקרית, רק 25 מחקרים (48%) מאלו  השליליים זכו להתפרסם. יתר על כן, מתברר שגם מתוך אותם 25 המחקרים שכן זכו להתפרסם בספרות המחקרית, 10 מהם – שהוגדרו כ"שליליים" על ידי ה-FDA, דווחו על ידי החוקרים כ"חיוביים". זאת, על ידי כך שלא דיווחו על התוצאות השליליות, או על ידי החלפת מטרות המחקר.

סילוק הנתונים עלול לגרום לתוצאות הרות אסון

מדוע זה חשוב? מניפולציות במחקרים הקליניים והעלמת ממצאים שליליים מזהירים חוקרים, מעוותת את הספרות הרפואית ואת הנחיות המרשם עד כדי כך שלא ניתן לסמוך עליהם. היא עלולה לגרום לקובעי המדיניות לאשר ולממן תרופות לא יעילות, ובכך לבזבז כספי ציבור, ובמקרים רבים סכומים גבוהים מאוד. יתר על כן, לעתים היא עלולה לעלות הרבה יותר מכסף – לסכן מטופלים ואף לעלות בחיי אדם. דוגמה לכך היא תרופה לטיפול בהפרעות קצב בשם לורקנייד. התרופה אושרה בארה"ב ובבריטניה בראשית שנות השמונים, לאחר שמחקרים קליניים שפורסמו בספרות המחקרית הצביעו לכאורה על יעילותה ובטיחותה. אלא שבדיעבד התברר שהיו גם ממצאים אחרים – אשר הראו שהמטופלים שקיבלו את התרופה היו בסיכון גבוה בהרבה למות במהלך המחקר לעומת אלו שלא קיבלו אותה: 9 מתוך 49 המטופלים שקיבלו לורקנייד מתו במהלך המחקר, בהשוואה לאחד בלבד בקבוצת הביקורת שקיבלה טיפול פלצבו (דמה). למרבה הצער, תוצאות אלו פורסמו רק ב-1993, למעלה מעשר שנים לאחר שהתרופה כבר אושרה ונמכרה. כיום, ההערכות הן שלמעלה מ-100 אלף אנשים מתו כתוצאה מנטילתה.

במקרה של תרופות נגד דיכאון, הסילוק של נתונים על ניסיונות התאבדות ועל התאבדויות עלולה לגרום לתוצאות הרות אסון. מחקרים שבוצעו מאז אושרה הפלואוקסטין הראו שתרופות נוגדות דיכאון מסוג זה מכפילות את הסיכון להתאבדות ולהתנהגות תוקפנית בילדים ובני נוער, ועלייה של פי 1.5 באובדנות בקבוצת הגיל 18-24. ואכן, באוקטובר 2004, ה-FDA הוסיף אזהרת קופסה שחורה לכל התרופות נוגדות הדיכאון בנוגע לשימוש בילדים, וב-2006 הורחבה האזהרה גם למבוגרים בני 25 ומטה. "שמעתי ממשפחות רבות שילדיהן התאבדו בגלל תרופות נוגדות דיכאון. אנחנו לא צריכים לרשום אותם לצעירים", אמר גוטשה בראיון לד"ר דמאסי. "מטא-אנליזה שלנו של עשרה מחקרים הראתה שפסיכותרפיה צמצמה בחצי את ההתרחשות של ניסיונות התאבדות חדשים בחולים שאושפזו לאחר ניסיון התאבדות. פסיכותרפיה היא מה שהם צריכים לקבל, לא כדורים".

---

מחקרים שבוצעו מאז אושרה הפלואוקסטין הראו שתרופות נוגדות דיכאון מסוג זה מכפילות את הסיכון להתאבדות ולהתנהגות תוקפנית בילדים ובני נוער, ועלייה של פי 1.5 באובדנות בקבוצת הגיל 18-24.

---

ד"ר דמאסי כתבה לשני כתבי העת ושאלה את העורכים האם ישקלו לתקן את הפערים ולהגדיר באופן ברור את תופעות הלוואי שלא דווחו במאמרים המקוריים. לדבריה, אף אחד מהשניים לא עשה זאת. העורך של כתב העת Archives Of General Psychiatry (שנקרא כיום JAMA Psychiatry) דחה את החששות לגבי ניסיונות ההתאבדות שהושמטו מפרסום המחקר הראשון, ולא ביצע תיקונים או הבהרות.

העורך של JAACAP שפרסם את המחקר השני אמר שהם לא יגיבו לביקורות עד שהפערים שתועדו על ידי גוטשה והילי יפורסמו בכתב עת המבצע ביקורת עמיתים. כעת, לאחר פרסום המאמר שלהם, הוא אמר: JAACAP לוקחת ברצינות את אחריותה להבטיח יושרה מדעית. כפי שמוצהר במדריך למחברים, סקירת ביקורות לאחר פרסום תבוצע על פי הנחיות הוועדה לאתיקה בפרסום. אנו נודיע לך על התוצאה של תהליך הבדיקה".