הטיות שיטתיות והדרה של אוכלוסיות בסיכון: כך תוכנן המחקר הדני על אלומיניום בחיסוני ילדים

"מחקר דני גדול: אין קשר בין חיסונים לאוטיזם"; "מחקר מצא שאין קשר בין אלומיניום בחיסונים לבין אוטיזם ואסתמה" – כך הכריזו אתמול הכותרות בעיתונים מרכזיים בעולם, ואחרות אף הרחיקו לכת וטענו: "מחקר מפריך את הטענות בדבר הסיכונים הבריאותיים של האלומיניום".
אבל האומנם זה כך?

המחקר החדש, שפורסם בכתב העת Annals of Internal Medicine נועד לבחון האם קיים קשר בין חשיפה לאלומיניום שמוזרק באמצעות חיסונים בתקופת הילדות, לבין התפתחות של בעיות בריאות כרוניות – בראשן אוטיזם, הפרעות קשב, אסתמה, סוכרת מסוג 1 ואחרות. מדובר במחקר תצפיתי שנערך בדנמרק על מדגם עצום – מעל 1.5 מיליון ילדים – ואשר הוצג כ"מחקר הבטיחות המקיף ביותר שנעשה אי פעם בנושא אלומיניום בחיסונים".

התקשורת לא רק אימצה את מסקנות המחקר, אלא קפצה צעד נוסף – וקבעה בפסקנות ש"הקשר הופרך". אלא שזהו בדיוק ההבדל בין מסקנה מדעית זהירה לבין כותרת פשטנית ומטעה.

למעשה, יש כאן שתי קפיצות לוגיות שחשוב להכיר, ואשר חוזרות שוב ושוב באופן שבו מוצגים מחקרים לקהל הרחב:

הראשונה – קפיצה בין "לא נמצא קשר" לבין "נמצא שאין קשר": זוהי הטיית חשיבה שאותה כיניתי בספר שלי, ביחד עם פרופ' ענת גסר-אדלסבורג מאוניברסיטת חיפה, Risk Communication and Infectious Diseases in an Age of Digital Media – בשם "קפיצה לוגית" (logical leap) – קפיצה מהצהרה זהירה של "לא נמצא קשר" – תוצאה שיכולה לנבוע ממגבלות שונות של המחקר – למסקנה נחרצת של "הוכח שאין קשר", ואפילו "הוכח שהטענות הופרכו".

השנייה – התעלמות מהעובדה שמדובר במחקר תצפיתי בלבד, כזה שלא יכול לקבוע סיבתיות ואינו מהווה ניסוי קליני מבוקר. למרבה האירוניה, כשמחקר תצפיתי דווקא כן מוצא קשר בין חיסונים לבין תופעת לוואי, המדיה ממהרים להזכיר לנו ש"אין להסיק מסקנות חותכות", ושהמחקר "מוגבל מטבעו". אך כשהמחקר לא מוצא קשר – לפתע הוא מוצג כ"אמת סופית", ללא שמץ ביקורת. דוגמה לכך הוא מחקר מ-2022 שכן מצא קשר בין חיסונים המכילים אלומיניום לבין אסתמה. אף על פי שהמחקר נערך על ידי חוקרי ה-CDC, הזהירו מומחים וכלי תקשורת שלא למהר להסיק מסקנות בעקבותיו, משום ש"למחקר היו כמה מגבלות מפתח".

אז מה באמת נבדק – ואולי חשוב מכך – מה לא נבדק ומה הושמט במחקר הדני הגדול הזה?
להלן כמה מהבעיות, המגבלות וההטיות העיקריות במחקר:

1. השוואה בין מחוסנים בלבד: הניתוח שלא מאפשר לגלות נזק

למרות ההצהרות הפומפוזיות, המחקר כלל רק ילדים שקיבלו חיסונים שמכילים אלומיניום – כלומר, כל משתתפי הקוהורט (מדגם הילדים שנולדו בדנמרק בין 1997 ל־2018) נחשפו לאלומיניום. לא נעשתה כל השוואה בין ילדים מחוסנים לכאלו שלא קיבלו כלל חיסונים עם אלומיניום. זאת, למרות שכ-1.2% מהילדים במדגם – יותר מ-15 אלף ילדים – לא קיבלו כלל חיסונים עד גיל שנתיים. זו קבוצה לא קטנה שהייתה זמינה לחוקרים, ואף על פי כן הם סילקו אותה מהניתוח.

במקום זאת, הם הגבילו את הניתוח שלהם להשוואה בין ילדים שקיבלו מינונים שונים של אלומיניום. כלומר, המחקר לא ענה על השאלה: האם חיסונים עם אלומיניום מגבירים את הסיכון לבעיות כרוניות לעומת היעדר חיסון עם אלומיניום – אלא רק על שאלה מצומצמת בהרבה – האם מינון קצת יותר גדול של אלומיניום בקרב מחוסנים מזיק יותר.

Supplement Figure 5 - עמוד 13 בתוסף המצורף למחקר

המשמעות היא שגם אם קיים נזק מהותי כתוצאה מהחשיפה, אין סיכוי שהמחקר יוכל לגלות אותו, משום שלא נכללה קבוצה עם אפס חשיפה.

2. סילוק שיטתי של ילדים בעלי סיכון מוגבר מהניתוח

אחת הבעיות המתודולוגיות החמורות ביותר במחקר נוגעת לאופן שבו נבנה מדגם המחקר – ובעיקר לשאלה אילו קבוצות לא נכללו בו. מיד בתחילת תהליך הסינון, החוקרים סילקו מהניתוח העיקרי את כל הילדים שאובחנו עם אחת התופעות שנבדקו במחקר לפני גיל שנתיים. במלים אחרות, כדי להשתתף בניתוח העיקרי, היה על הילדים לשרוד עד גיל שנתיים מבלי להיות מאובחנים באף אחת מ־14 ההפרעות הכרוניות שנבדקו. ילדים שלא עמדו בתנאים אלו – סולקו.

כך, אם ילד קיבל אבחנה של אפילפסיה, אוטיזם, תסמונת טורט, או כל הפרעה אחרת במערכת העצבים – והוא אובחן בה לפני גיל שנתיים – הוא הוצא מהניתוח. סינון זה מקטין כמובן את הסיכוי לאתר מקרים חמורים שמופיעים בשלב מוקדם – הופעה שלעיתים קרובות מעידה דווקא על רגישות גבוהה יותר לנזקים נוירולוגיים.

גם ילדים עם מחלות נשימתיות מוקדמות הוצאו מהניתוח – למרות שזו אחת התוצאות שנבדקו (כגון אסתמה), ילדים עם מצבים נשימתיים עד גיל שנתיים. אם דווקא ילדים אלו היו מפתחים מחלות כרוניות בהמשך – זה לעולם לא יתועד במחקר.

ילדים שמתו לפני גיל שנתיים – הוצאו אף הם מהניתוח – על פי החוקרים, ההגיון הוא שהמחקר בחן רק ילדים שניתן היה לעקוב אחריהם מגיל שנתיים ואילך. אך בפועל, אם קיימת עלייה בתמותה הקשורה לחשיפה – היא הוסרה מהניתוח מלכתחילה. במלים אחרות, מקרי מוות שייתכן שהיו רלוונטיים ביותר לקשר בין אלומיניום לפגיעה בריאותית חמורה – נפסלו מראש.

קריטריון נוסף לפסילה מהמדגם היה מספר חריג של חיסונים – ילדים שקיבלו יותר חיסונים מהכמות המצופה לפי לוח החיסונים הרגיל – סולקו. לא ניתן הסבר ברור או קריטריונים אובייקטיביים למה הכוונה ב"יותר מדי", אבל המשמעות היא שייתכן שדווקא ילדים שנחשפו לרמות גבוהות מהרגיל של אלומיניום הוסרו מהניתוח – החלטה מוזרה, בעיקר לאור העובדה שהמחקר דה-פקטו השווה בין רמות הסיכון של מינונים שונים של אלומיניום. למה להוציא דווקא את אלו עם מינון גבוה במיוחד?

התוצאה של כל הסינונים הללו – מדגם של "שורדים בריאים", שלא מייצגת את כלל אוכלוסיית הילדים, ובעיקר לא את הילדים הפגיעים ביותר, כך שכל נזק אפשרי פשוט נעלם.

את ההדרה השיטתית של קבוצות רגישות במחקר, ניתן לראות גם באיור 1 המצורף למאמר המקורי, המפרט את הקריטריונים להכללה והוצאה מהמדגם.

העיתונאי והחוקר ג'רמי האמונד, שביצע ניתוח עצמאי ביקורתי למאמר, טען כי דפוס ההחרגות – לרבות הדרת ילדים שאובחנו עם בעיות רפואיות מוקדמות – יוצר רושם שמטרת החוקרים לא הייתה לבדוק האם אלומיניום עלול להזיק, אלא לוודא מראש שהתשובה תהיה שלילית. 

3. הטיית המשתמש הבריא: למה דווקא הילדים הבריאים נחשפו ליותר אלומיניום

החוקרים עצמם מודים במאמר שייתכן שהורים שהבחינו בבעיות בריאות מוקדמות אצל ילדיהם, כמו למשל עיכוב התפתחותי, בעיות נוירולוגיות, פרכוסים או שינויים התנהגותיים, בחרו לא להשלים את מתן החיסונים בהמשך, או לפחות לדחות אותם. הם אף כתבו במאמר שהדבר יכול להשפיע על רמת החשיפה המצטברת לאלומיניום.

בפועל, זוהי הטיה נוספת המוכרת היטב באפידמיולוגיה – הטיית המשתמש הבריא ("Healthy User Bias") – כאשר אנו בוחנים הבדלים בין קבוצות שנראות זהות מבחינה דמוגרפית אך נבדלות בהתנהגות (כמו הקפדה על חיסונים), פעמים רבות הקבוצה שמבצעת את ההמלצות באופן מלא היא בריאה יותר מראש, עוד לפני החיסון. אלא שבמקום לנסות לנטרל הטיה זו, החוקרים התעלמו ממנה ואף הגבירו אותה, בין היתר על ידי הסרת הילדים שהיו בסיכון גבוה או שהוצגו אצלם סמנים רפואיים מוקדמים, כולל אלה שלא השלימו את כל החיסונים. וכך, הילדים שהיו במצב רפואי רגיש, והוריהם נטו לדחות את החיסונים או להימנע מהם, שובצו אוטומטית בקבוצת החשיפה הנמוכה. לעומתם, ילדים בריאים שקיבלו את כל החיסונים במועדם – נכנסו לקבוצת החשיפה הגבוהה.

4. האלומיניום מגן על המוח?

אולי הנורה האדומה המשמעותית מכולן היא התוצאה המפתיעה הבאה – ככל שהחשיפה לאלומיניום הייתה גבוהה יותר, כך הסיכון להפרעה כרונית היה נמוך יותר. כפי שניתן לראות מאיור 3 בתוסף המצורף למחקר (עמ' 13), רמות גבוהות של אלומיניום נמצאו כמקושרות דווקא לירידה באבחנות של אוטיזם, ADHD, אפילפסיה, תסמונת טורט, ואף זיהומים חמורים.

זוהי תופעה מוכרת בביקורת מחקרים – כאשר תוצאה לא רק "לא מוצאת קשר", אלא מראה קשר הפוך מהמצופה. במצב כזה, יש לחשוד שמדובר בבעיה מתודולוגית חמורה ולא בגילוי מהפכני, שהרי קשה לטעון שהאלומיניום במוח התינוק מגן עליו מפני מחלות נוירולוגיות. אף על פי כן, במקום לדון במשמעות החריגה של ממצא זה, החוקרים מתייחסים אליו כעניין שגרתי. הם לא מציעים הסבר מניח את הדעת, לא שוקלים הטיות שיטתיות שיכלו להוביל לתוצאה, ולא מתייחסים להשלכות שלה. התוצאה מוצגת כעוד אישוש לכך ש"אלומיניום אינו מזיק" – במקום כנורה אדומה לבעיה במדגם, בשיטת המדידה או בתהליך הניתוח.

Supplement Figure 5 - עמוד 13 בתוסף המצורף למחקר

5. הנחת המבוקש: כשהחוקרים מחליטים מראש שאין קשר

במהלך תקופת התצפית, כפי שציינו המחברים עצמם, תוכנית החיסונים בדנמרק התרחבה – וכתוצאה מכך, ילדים שנולדו בשנים מאוחרות יותר קיבלו יותר אלומיניום מחיסונים.

במקביל, עלו שיעורי האבחון של בעיות כמו אוטיזם, הפרעות קשב, אפילפסיה ועוד

כלי התקשורת דיווחו על המחקר כאילו הוא נועד לבחון האם המתאם הזה מצביע על קשר סיבתי. אולם בפועל, החוקרים התייחסו לשנת הלידה כמשתנה מסביר (covariate) במודל הסטטיסטי, ו"ניטרלו" את הנתונים על סמך ההנחה הסמויה ששיעורי האבחון שעולים עם השנים אינם קשורים לעלייה בחשיפה לאלומיניום. במלים פשוטות, הם אמרו: "ברור ששיעורי האבחון עולים עם הזמן, אז בואו ננקה את זה מהניתוח – כאילו זה לא קשור לאלומיניום". 

אלא שזוהי טעות לוגית חמורה, משום שהשאלה שהם היו אמורים לבדוק היא בדיוק האם העלייה בשיעורי ההפרעות קשורה לעלייה בכמות האלומיניום. אם הם מנטרלים מראש את ההשפעה של הזמן, הם מניחים מראש שאין קשר – במקום לבדוק האם יש קשר כזה. במונחים לוגיים, זוהי "הנחת המבוקש" (begging the question) – כלומר, מצב שבו החוקרים מניחים מראש את מה שהם אמורים לבדוק, ומבססים את הניתוח על ההנחה הזו. במקרה הזה: הם הניחו ששיעורי האבחון עולים עם השנים מסיבות אחרות, ולכן נטרלו את משתנה הזמן – ובכך שללו מראש את האפשרות שקיים קשר בין החשיפה לאלומיניום לעלייה בתחלואה.

דוגמה פשוטה מהחיים: נניח שאנחנו רוצים לבדוק האם שתיית משקאות ממותקים גורמת להשמנה. אבל אז במקום לבדוק האם העלייה בשתיית משקאות ממותקות יכולה להסביר את העלייה המקבילה בהשמנה שנצפית במחקרים אפידמיולוגיים לאורך השנים – אנחנו אומרים "בואו ננטרל את השפעת השנים".

וזה בדיוק מה שעשו החוקרים כאן: במקום לבדוק האם העלייה בחשיפה לאלומיניום יכולה להסביר את העלייה בתחלואה, החוקרים הניחו מראש שאין קשר, ולכן עיוותו את הניתוח הסטטיסטי.

אלה רק כמה מההטיות והבעיות הבולטות במחקר הדני, שמספיקות כדי לקבוע שהוא רחוק מלהיות ממצא "סופי" או "מפריך". מדובר במחקר תצפיתי, שהתעלם מאוכלוסיות מפתח, לא כלל השוואה אמיתית לילדים שלא נחשפו כלל לאלומיניום מהחיסונים, ולא נטרל את ההטיות המובנות מראש. אף על פי כן, הוא קיבל במה תקשורתית נרחבת, ללא ביקורת, ללא שום הסתייגויות, וללא גילוי נאות על מגבלות המחקר.