"חיסון הסרטן של מודרנה עוצר את חזרת המלנומה". אבל איפה הנתונים?

"חיסון הסרטן של מודרנה עוצר את חזרת המלנומה", הכריז השבוע Nature. בכותרת המשנה כבר נכתב כי תוצאות הניסוי מצביעות על כך ש"חיסוני סרטן עובדים", וכי הם עשויים לשמש גם נגד גידולים אחרים.

הכותרות הדהדו הודעה לעיתונות שפרסמו מרק ומודרנה ב-19 באוגוסט על תוצאות חיוביות בניסוי שלב 3 בטיפול ה-mRNA המותאם אישית שלהן במלנומה. בהודעה נמסר כי הניסוי השיג בניתוח ביניים שתוכנן מראש את היעד הראשי שלו, הישרדות ללא הישנות המחלה (recurrence-free survival, RFS), כלומר משך הזמן עד להישנות המחלה או למוות, וכן יעד משני מרכזי, הישרדות ללא גרורות מרוחקות (distant metastasis-free survival, DMFS), כלומר משך הזמן עד להופעת גרורה מרוחקת או למוות. השיפור, הודיעו החברות, היה "מובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית". 

תגובת השוק הייתה דרמטית. מניית מודרנה זינקה באותו יום ב-177%, ושווי השוק של החברה גדל בכ-44 מיליארד דולר.
44 מיליארד דולר ביום מסחר אחד. 

רק פרט אחד היה חסר בסיפור: התוצאות. 

מרק ומודרנה לא פרסמו בכמה הפחית הטיפול את הסיכון להישנות המחלה או למוות. הן לא פרסמו את ה-hazard ratio - יחס הסיכונים, שמראה בכמה היה הסיכון להישנות המחלה או למוות נמוך יותר בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת לאורך תקופת המעקב. הן גם לא פרסמו את רווח בר-הסמך, שמראה את טווח אי-הוודאות סביב האומדן (כלומר, עד כמה אפשר להיות בטוחים בגודל האפקט שנמצא, ועד כמה הוא עשוי להיות גדול או קטן יותר). החברות גם לא מסרו כמה אירועים התרחשו בכל קבוצה, מה היה ההבדל המוחלט בין הקבוצות (למשל, כמה חולים בכל קבוצה חוו הישנות של המחלה או מתו), ולא הציגו את נתוני הבטיחות המספריים. בהודעה נכתב רק שלא זוהו אותות בטיחות חדשים וכי פרופיל הבטיחות היה עקבי עם זה שנמצא במחקרים קודמים. 

החברות אף הכריזו שהתוצאה הייתה "בעלת משמעות קלינית". אלא שבהיעדר הנתונים האלה, אין אפשרות לבחון את הקביעה.

"מובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית". הנתונים, נכתב בהודעה, יוצגו בכנס רפואי בהמשך.

השאלה המעניינת היא מדוע. אם התוצאות מצדיקות, לטענת החברות, את הקביעה שנמצאה תועלת בעלת משמעות קלינית, למה לא לפרסם את הנתונים שמאפשרים לבחון אותה? 

.

 "שיפור בעל משמעות קלינית". אבל בכמה?

הנקודה הזו מעניינת במיוחד לאור העובדה ששלושה שבועות קודם לכן, בשיחת המשקיעים של מודרנה שהתקיימה ב-31 ביולי, ניתוח הביניים הצפוי של הניסוי כבר עלה בשאלות האנליסטים.

מייקל יי, ראש מחקר הביוטכנולוגיה העולמי ב-UBS ואנליסט ותיק של תעשיית הביוטק, הזכיר שבניסוי Phase 2b (השלב הקודם של הניסוי) נעשה שימוש בסף סטטיסטי שונה, ושאל עד כמה הציפיות מניתוח הביניים הנוכחי עלולות להיות גבוהות מדי לעומת הניתוח הסופי, בין היתר משום שגודל האפקט עשוי להשתנות לאורך זמן. כבר בפתח השאלה ציין יי שהחברה אינה מתכוונת לחשוף את פרטי העוצמה הסטטיסטית של הניתוח. 

בהמשך נשאל דיוויד ברמן, מנהל הפיתוח הראשי של מודרנה, האם הצלחה בניסוי במלנומה עשויה להעיד גם על סיכויי הטיפול בסוגי סרטן אחרים. ברמן השיב שכדי להעריך זאת יהיה צורך לראות את התוצאות, ובין היתר, את גודל האפקט שיימצא.

פחות משלושה שבועות לאחר מכן, מרק ומודרנה הודיעו שהניסוי הצליח ואף קבעו שהתוצאה הייתה בעלת משמעות קלינית. את גודל האפקט הן לא פרסמו.

בניסוי INTerpath-001 השתתפו 1,137 חולי מלנומה בשלב IIB עד IV שעברו כריתה מלאה של הגידול. כשני שלישים מהם קיבלו אינטיסמרן אוטוג'ן (intismeran autogene), טיפול mRNA המותאם אישית לגידול של כל מטופל, יחד עם קיטרודה, תרופת האימונותרפיה של מרק. קבוצת הביקורת קיבלה קיטרודה ופלצבו.

הניסוי בדק אפוא האם הוספת אינטיסמרן לקיטרודה, לאחר שהגידול כבר הוסר בניתוח, מפחיתה את הסיכון להישנות המחלה או למוות בהשוואה לקיטרודה לבדה.

 גם הכינוי "חיסון לסרטן", שחזר שוב ושוב בכותרות, מטעה. במונחים רפואיים אפשר אמנם לתאר אותו כחיסון טיפולי, אבל לא מדובר בחיסון שנועד למנוע סרטן אצל אנשים בריאים. הטיפול ניתן לחולי מלנומה לאחר שהגידול כבר הוסר בניתוח, במטרה להפחית את הסיכון שהמחלה תחזור. מודרנה עצמה מכנה את אינטיסמרן "טיפול ניאו-אנטיגני מותאם אישית" המבוסס על mRNA.

"פריצת דרך"? 

הנטייה להכריז על "פריצות דרך" בסיקור של טיפולים חדשים, ובמיוחד טיפולים בסרטן, מוכרת היטב בספרות המחקרית. כך למשל, מחקר שפורסם ב-JAMA Oncology ב-2016 בחן את השימוש במונחים סופרלטיביים כמו "פריצת דרך", "גיים-צ'יינג'ר", "נס" ו"מהפכני" בסיקור תרופות לסרטן. החוקרים איתרו 97 שימושים במונחים כאלה ב-94 כתבות שעסקו ב-36 תרופות. מחצית מהתרופות טרם אושרו על ידי ה-FDA, ובחמישה מקרים נעשה שימוש במונחים הסופרלטיביים אף שעדיין לא היו נתונים קליניים על התרופה. 

מחקר אחר, שפורסם בכתב העת המחקר Cancer עקב במשך עשור אחר טיפולים בסרטן שהוצגו בעיתונות כ"פריצות דרך". רק 27% מהם הגיעו או עמדו להגיע לשימוש קליני. ב-43% מהמקרים לא נמצא בהמשך אישוש נוסף או שהממצאים הופרכו. החוקרים סיכמו שהסיקור העניק לציבור תמונה אופטימית מדי של ההתקדמות בטיפול בסרטן.

במקרה הנוכחי, הכותרות על "פריצת הדרך" הופיעו עוד לפני שמרק ומודרנה פרסמו את גודל האפקט. רויטרס תיארה את התוצאות כ"פריצת דרך" שעשויה לסלול את הדרך לגל של חיסוני סרטן. המאמר ב-Nature קבע בכותרת כי "חיסון הסרטן של מודרנה עוצר את חזרת המלנומה", ובכותרת המשנה כבר נכתב שהתוצאות מצביעות על כך ש"חיסוני סרטן עובדים".

בתוך ימים, הסיפור כבר התרחב הרבה מעבר למלנומה. "מה הלאה עבור טיפולים מותאמים אישית?", שאלה הכותרת ב-Nature, וברשתות החברתיות כבר נולד נרטיב שלם על עתיד של טיפולי סרטן המותאמים אישית לכל חולה.

אלא שהניסוי לא בדק אם "חיסוני סרטן עובדים". הוא בדק שאלה מוגדרת הרבה יותר - האם הוספת הטיפול של מודרנה לקיטרודה מפחיתה את הסיכון להישנות המחלה או למוות בחולי מלנומה לאחר כריתה מלאה, בהשוואה לקיטרודה לבדה. 

גם השאלה האם הטיפול מאריך את חיי החולים עדיין פתוחה. הישרדות כוללת (overall survival, OS) היא אחד היעדים המשניים של הניסוי, והמעקב אחר המשתתפים נמשך. 

הבאזז ברשתות: "האם מדובר בניפוח מניות?"

הזינוק החריג במניית מודרנה בעקבות ההודעה עורר ברשתות גם תהיות על ניפוח מחיר המניה. אין כרגע ראיות לכך, אבל השאלה מעניינת במיוחד משום שזו לא הפעם הראשונה שהיא עולה סביב מודרנה.

במאי 2020 פרסמה החברה תוצאות ביניים מוקדמות מניסוי שלב 1 בחיסון הקורונה. ההודעה הייתה אופטימית מאוד, אף שנתוני הנוגדנים המנטרלים שפורסמו באותו שלב התייחסו לשמונה משתתפים בלבד. מניית מודרנה זינקה באותו יום בכ-30%.

באותו יום הודיעה החברה גם על הנפקת מניות בהיקף של כ-1.34 מיליארד דולר. בימים שלאחר מכן מכרו מנכ"ל החברה סטפן בנסל, בכירים נוספים וקרנות בשליטת יו"ר הדירקטוריון מניות בשווי כולל של כ-90 מיליון דולר. מודרנה טענה שהמכירות בוצעו במסגרת תוכניות מסחר שנקבעו מראש.

האירועים הובילו את ארגון Accountable.US לפנות ל-SEC, רשות ניירות הערך האמריקאית, בדרישה לחקור את מודרנה ובכיריה בחשד למניפולציה בשוק. בין היתר ביקש הארגון לבדוק את הקשר בין עיתוי פרסום התוצאות לבין מכירות המניות. לא ידוע אם ה-SEC פתחה בחקירה.