לא רק אנטיביוטיקה: תרופות שכיחות רבות עלולות להשפיע לרעה על חיידקי המעי

העובדה שאנטיביוטיקה משפיעה לרעה על המיקרוביום – אוכלוסיית המיקרואורגניזמים במעי, ידועה היטב שנים רבות. זה גם לא מפתיע, שכן התרופות האנטיביוטיות פועלות כנגד חיידקים, ועושות זאת באופן לא סלקטיבי, כשהן משפיעות ברמה המידית. מחקרים שונים הצביעו גם על קשר בין נטילת אנטיביוטיקה לבין התפתחות מגוון מחלות, בהן מחלות מעי דלקתיות (קרוהן וקוליטיס) ומחלות רבות נוספות – מחלות מטבוליות, כגון השמנת יתר, סוכרת ויתר לחץ דם, אסתמה, אלרגיות, דלקות פרקים, הפרעות חברתיות כמו אוטיזם, צליאק, ואפילו נטייה מוגברת לשפעת.

ואולם, בשנים האחרונות מצטברות הראיות המחקריות המצביעות על כך שלא רק אנטיביוטיקה – תרופות רבות גורמות לשיבוש בהרכב אוכלוסיית החיידקים במעי – או דיסביוזיס, כפי שמכונה השיבוש הזה. מחקר חדש שפורסם החודש (דצמבר) בכתב העת Nature בחן את הנושא, ומצא שמלבד אנטיביוטיקה, לתרופות רבות הנמצאות בשימוש נפוץ, בהן כאלה המשמשות לטיפול בהפרעות קרדיו-מטבוליות, יש השפעות עוצמתיות על חיידקי המעיים שלנו. החוקרים ניתחו את ההשפעות של 28 תרופות שונות, וכן של מספר שילובים של תרופות, ומצאו שלתרופות יכולה להיות השפעה משמעותית ובולטת יותר על המיקרוביום מאשר למחלות, תזונה ועישון גם יחד.

השפעה מצטברת

החוקרים, הנמנים על קבוצת בורק, קבוצה המונה למעלה מעשרים מכונים אירופאים העוסקים בביולוגיה מולקולרית, מצאו גם שההשפעה השלילית של האנטיביוטיקה על חיידקי המעיים מצטברת עם הזמן, כאשר נוטלים שוב ושוב את התרופות הללו. מיקרוביום המעי של חולים שנטלו פעמים רבות אנטיביוטיקה במשך חמש שנים, הפך לפחות בריא. הממצאים כללו גם סימנים המצביעים על עמידות לטיפול אנטיביוטי, מצב שעלול אף להיות מסכן חיים בחשיפה לחיידקים אלימים, למשל, בטיפול בבית חולים.

העובדה שמדובר במחקר עוקבה גדול והיכולת להשתמש במאגר נתונים של למעלה מ-2000 חולים במחלות קרדיו-מטבוליות, איפשרו לחוקרים להפריד את ההשפעה של מחלות על המיקרוביום, מזו של התרופות, ואף לקבוע שגם למינון התרופות יש השפעה משמעותית על רמת ההשפעה על המיקרוביום. החוקרים ציינו שאף כי ידוע שהמיקרוביום יכול לשקף את מצב בריאותו של החולה ולספק מגוון של סמנים ביולוגיים להערכת חומרת המחלות, הרי שלעתים קרובות מתעלמים מהעובדה שהתרופה המשמשת לטיפול במחלה משפיעה אף היא על מצב המיקרוביום. במלים אחרות, המחקר איפשר להם להדגים שתרופות יכולות להסוות את החתימות של המחלה ולהסתיר סמנים ביולוגיים פוטנציאליים או מטרות טיפוליות.
בסיכום המחקר כתבו החוקרים שהם מקווים שתוצאות אלו יספקו ידע שיסייע בשימוש נכון יותר בתרופות, וכן בתכנון אסטרטגיות טיפול ומניעה אישיות.

הרכב החיידקים משתנה לרעה

כאמור, זה אינו המחקר הראשון שבדק את השפעת התרופות על הרכב המיקרוביום. לדוגמה, מחקר שפורסם ב-2020 בכתב העתNature Communications  בחן אף הוא את ההשפעה של מגוון תרופות על הרכב המיקרוביום, ומצא שלא רק אנטיביוטיקה גורמת לשינויים בהרכב המיקרוביום באופן שגורם לתחלואה של חיידקים מחוללי מחלות, דלקות מעיים, השמנת יתר ועוד.

החוקרים ביצעו ריצוף מטה-גנומי של דגימות צואה ובחנו את ההשפעה של 41 סוגים שונים של תרופות, תוך שהם משווים בין הרכב המיקרוביום של אנשים הנוטלים תרופות, לזה של אנשים שאינם נוטלים תרופות, ומצאו שהרכבי החיידקים משתנה לרעה כאשר צורכים תרופות אלה.

התרופות שנמצאו כמשפיעות לרעה באופן המשמעותי ביותר על הרכב המיקרוביום פרט לאנטיביוטיקה הן תרופות נגד צרבת מקבוצת מעכבי משאבות פרוטונים, מטפורמין (תרופה לטיפול בסוכרת), תרופות משלשלות המשמשות לטיפול בעצירות, תרופות נוגדות דיכאון(SSRI)  וסטרואידים.

בדומה מאוד לכך, מחקר שפורסם ב-2018 בכתב העת Alimentary Pharmacology & Therapeutics מצא שמספר תרופות, בהן נוגדי דלקת לא סטרואידיים (NSAID's), תרופות נגד צרבת מקבוצת מעכבי משאבות פרוטונים, וכן תרופות אנטי-פסיכוטיות ומטפורמין  קשורות לירידה במגוון החיידקים במעי ולעלייה בשכיחות של חיידקים פתוגנים כמו אסטריכיה, קלבסיאלה ואנטרובקטר.

ומחקר נוסף מ-2019, של איגוד המיקרוביולוגים האמריקאי (ASJ), מצא אף הוא שתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים מייצרות דיסביוזיס מזיק במעי. המחקר הראה שתרופות אלה גורמות לעלייה בשכיחות של החיידק קלוסטרידיום דיפיציל. זאת, על ידי כך שהן מרוקנות את מאגר הפרוסטגלנדינים שבמעיים, שלהם תפקיד חשוב בבריאות המעי ובמניעת שגשוג החיידק הזה. קלוסטרידיום דיפיציל הוא חיידק פתוגני, הגורם לשלשולים ולדלקות חריפות, ואשר נחשב לאחראי למותם של כ-150 אלף בני אדם מדי שנה בארה"ב, בעיקר בגילאי 65 ומעלה. לדברי החוקרים, גם תרופות ממשפחת האספירין והאיבופרופן (כמו נורופן ואדוויל), שלהן מנגנון ביולוגי דומה, עלולות לתרום באותה מידה לשכיחות התמותה מחיידק זה.

מחקרים אחרים מספקים אף הם רמזים לכך שגם תרופות אחרות יוצרות השפעה שלילית על חיידקי המעי. למשל, מחקר שפורסם ב-2019 בכתב העת  BMCועקב במשך עשר שנים אחרי 22,677 חולי דלקת פרקים מצא שאנטיביוטיקה מעלה ב-60% את הסיכון לדלקות פרקים. החוקרים מצאו שכל סוגי האנטיביוטיקה היו קשורים לסיכון לדלקות פרקים, אבל לא רק אנטיביוטיקה – התברר שגם תרופות אנטי פטריתיות ואנטי וירליות מעלות את הסיכון לדלקות פרקים.

קריאת השכמה

לא מעט מחקרים הצביעו על כך שההשפעה השלילית של התרופות האנטיביוטיות על אוכלוסיית החיידקים במעי מתחילה כבר בגיל צעיר מאוד, אצל תינוקות. למשל, במחקר שפורסם באפריל השנה בכתב העת Cell Host & Microbe מצא גנים עמידים לאנטיביוטיקה בצואה של תינוקות בני שנה. החוקרים, מהמחלקה לביולוגיה של אוניברסיטת קופנהגן, ניתחו דגימות צואה של 662 ילדים דנים בני שנה, וזיהו בהם 409 גנים שונים, המספקים לחיידקים עמידות בפני 34 סוגי אנטיביוטיקה. יתר על כן, 167 מתוך 409 הגנים שנמצאו הינם עמידים בפני סוגים רבים של אנטיביוטיקה, כולל אלה המסווגים כ"חשובים קריטית" על ידי ארגון הבריאות העולמי על היכולת לטפל במחלות קשות בעתיד. החוקרים כתבו במסקנות המחקר: "זוהי קריאת השכמה, כאשר ילדים בני שנה כבר נושאים חיידקי מעיים העמידים בפני סוגים רבים מאוד של אנטיביוטיקה".

הם מצאו ששימוש באנטיביוטיקה במהלך ההיריון הוא גורם עיקרי להימצאות גנים עמידים לאנטיביוטיקה, וכמובן, במקרים שבהם התינוק קיבל אנטיביוטיקה ישירות, כמו למשל, אחרי ניתוח קיסרי.
החוקרים הסבירו שהימצאות של חיידקים אלה בגיל כה צעיר הוא מסוכן, שכן גם חיידקים שקיימים באופן שוטף במעיים של תינוקות ולרוב אינם בעייתיים, הופכים בשלב מסוים לעמידים אף הם, ומשמשים כמקור הפצה נרחב ביותר לשאר חיידקים במעיים. הם גם ציינו שקיים קשר בין ריכוז החיידקים הטובים שנפגעים מאנטיביוטיקה לבין ריכוז גבוה יותר של חיידקים עמידים, ושמחקרים קודמים באותה קבוצת ילדים הראו שהתפתחות זו של פלורת המעיים קשורה לסיכון לאסתמה בשלב מאוחר יותר בחיים.

מחקר נוסף, שפורסם ביולי 2020 בכתב העתGenome Medicine  מצא אף הוא כי אנטיביוטיקה בילדים מתחת לגיל שנה משבשת את המיקרוביום במעי. החוקרים הדגישו שהמחקר מאמת את ההשערה ששיבוש המיקרוביום בינקות, בעיקר על ידי אנטיביוטיקה וניתוח קיסרי, הוא אחד הגורמים המניעים את המגיפות המודרניות. 

הטענה: המיקרוביום ממלא תפקיד בהשפעת חיסוני הקורונה על הגוף

ומתברר שלא רק התרופות משפיעות על המיקרוביום, אלא גם ההיפך – הרכב המיקרוביום, שהינו שונה מאדם לאדם, יכול גם להשפיע על התרופות ולשנות את השפעתן על הגוף.
במחקר שפורסם ביוני 2020 בכתב העת הרפואיCell  בדקו חוקרים מאוניברסיטת פרינסטון שבניו-ג'רסי, ארה"ב, את ההשלכות של המיקרוביום על התרופות.

החוקרים בחנו 21 דגימות צואה וקטלגו את המינים החיידקיים החיים בכל אחת מהדגימות. הם גילו כי כל אחת מהדגימות הכילה קהילה מיקרוביאלית ייחודית לה, מה שאומר שלכל אחד מהתורמים יש קהילה מיקרוביאלית ייחודית במעיים שלו. בשלב הבא, הם בדקו 575 תרופות שאושרו על ידי ה-FDA  כדי לבדוק אם הן עוברות שינוי כימי על ידי אחת מ-21 הדגימות. הם מצאו מטבוליטים שמקורם במיקרוביום, אשר מעולם לא דווחו בעבר, כמו גם כאלה שדווחו בבני אדם וקשורים לתופעות לוואי, אך מקורם לא היה ידוע. הם מצאו מקרים שבהם כל המיקרוביום (המועיל) ביצע את אותן תגובות על התרופה, ואחרים שבהם רק תת-קבוצה מסוימת עשתה זאת.

במכתב למערכת שכתבה מחג'בין חאן, חוקרת במרכז למחקר טכנולוגיה של המזון CSIR בהודו לכתב העת British Medical Journal, המתייחס לנתיחות שנעשו בנורבגיה ל-23 קשישים שבריריים שנפטרו לאחר חיסון הקורונה כתוצאה מתופעות לוואי, שכללו בין היתר, חום, שלשולים ובחילות. המחברת טוענת שהמיקרוביום של החולים ממלא תפקיד בהשפעת החיסון על הגוף.

לדבריה, מכיוון שהרקמות הריריות של המעי מעורבות בתגובה החיסונית לנגיף הקורונה, תגובות שליליות לחיסון יכולות לנבוע מדיסביוזה של אוכלוסיית המעי, אשר משתנה עם הגיל ועם התזונה. אצל אנשים הצורכים הרבה חלבון ושומן מהחי – התזונה המערבית השכיחה, המיקרוביום נשלט על ידי חיידקים בקטריואידים, שסוגים מסוימים שלהם מעוררים תאים שונים כמו מקרופגים, להפריש ציטוקינים פרו-דלקתיים, כמו למשל, IFNγ ו-TNFα, רעלנים עצביים, כולל ליפופוליסכרידים על פני השטח ופפטידים רעילים. הפרשת הציטוקינים והרעלים הללו גורמת, לטענתה, לתגובות חיסוניות חריגות, ובתורה גורמת לשפעול יתר של תאי מערכת החיסון, כשהתוצאה היא סערה ציטוקינית ותגובות דלקתיות חריגות. היא מציעה, כטיפול מונע, ליטול תוספת פומית של פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה כדי לנסות לתקן את הדיסביוזיס במיקרוביום המעי, ואולי בדרך זו, לעזור לטפל בתגובות השליליות הנגרמות על ידי החיסון.